ISSN : 1301-5680
e-ISSN : 2149-8156
TURKISH JOURNAL OF
THORACIC AND
CARDIOVASCULAR SURGERY
Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery     
The Effect of Ginkgo Biloba Extract on the Neuropsychological Changes Following Cardiopulmonary Bypass
M. Şah TOPÇUOĞLU, Hafize YALINIZ, Ali FEDAKAR, Alaaddin PEKEDİS, Bülent KISACIKOĞLU, Acar TOKCAN, *Ali ÖZEREN
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dalı
*Nöroloji Anabilim Dalı

Abstract

The effect of "Ginkgo Biloba extract on the neurologic and neurophychologic changes following cardiopulmonary bypass was investigated.

20 cases which would go under elective coronary bypass were separated into two groups randomly. Preoperative, postoperative examination and transcranial doppler randomly. Preoperative, postoperative examination and transcranial doppler ultrasound to assess the cerebral blood flow were done and scored.

In group one (working group) ten patients were given Ginkgo Biloba extract for 5 days preoperatively and 7 days postoperatively 120 mgs/day. In group two (control group) ten patients did not receive any medication.

In the preoperative and postoperative neurologic examination of both groups there was no neurologic defisit.

In working group short cognitive examination scores preoperatively did not show a statistically significant difference, where as in control group it did.

Cardiopulmonary bypass causes a global rather than a focal effect on the brain which in return causes cognitive disfunctions, Gingko Biloba extracts may be an alternative agent in protection from general cognitive impairment.

Açık kalp ameliyatlarından sonra hastaların % 3-7'sinde nörolojik ve ayrıntılı testler uygulanırsa % 33-83 arasında nöropsikolojik disfonksiyonlar görülebilmektedir [1-5]. Entelektüel alanda görülen bu nöropsikolojik "kognitif" bozukluklar daha geniş anlamda "postperfüzyon sendromu" olarakta bilinmekte ve vakaların % 35'inde 12 ay devam edebilmektedir [1-5, 6].

Bu klinik tablonun ortaya çıkmasında Kardiopulmoner Bypass (KPB) sırasında uygulanan hemodilusyon, nonpulsatil akım, hipotermi, total dolaşım arresti gibi fizyolojik zorlayıcı etkenler ile hipoperfüzyon, hiperperfüzyon, hızlı ısınma ve mikroembolizasyon gibi nedenler sorumlu tutulmaktadır [1,6,9]. Emboli oluşumunu önleyecek ve serebral iskemiye engel olacak önlemler bu disfonksiyonları azaltmaktadır. Mikroembolizasyon sorunu membran oksijenatör ve arter filtresi kullanımı ile pratik olarak çözülmüştür. Serebral iskemiyi önleyici olarak GM1 gangliozid, kalsiyum kanal blokörlerinden nimodipine ve barbiturantların etkileri bilinmektedir [8,10-16].

Ginkgo Biloba ekstresinin* yaşlı hastalarda görülen serebral fonksiyon bozuklukların tedavisindeki olumlu sonuçları bilinmektedir [17-19]. Bu etkisini arterioler, kapiller ve post kapiller seviyedeki vasomotor tonusu düzenleyerek hücresel hipoksiyi önleme [20,21], toksik serbest oksijen radikallerinin inaktivasyonu ve iskemik bölgedeki ödemi azaltarak gösterir [21-23]. Ayrıca trombosit agregasyonunu da sağladığı gösterilmiştir [21,24,25].

Amacımız kardiopulmoner bypass sonrasında ortaya çıkan nörolojik ve nöropsikolojik değişiklikler üzerine Ginkgo Biloba ekstresinin etkisinin olup olmadığının araştırılmasıdır.

Methods

Bu çalışma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dalında 1997 yılı içerisinde semptomatik koroner arter hastalığı nedeniyle elektif koroner bypass girişimi uygulanan ve rastgele iki gruba ayrılan 20 olguda prospektif olarak gerçekleştirildi.

Seçilen olguların tümü en az ilkokul mezunu, klinik olarak belirgin nörolojik ve nöropsikolojik sorunu olmayan, yakın döneme kadar psikotik madde ya da ilaç kullanmayan olgulardı. Bu olgulara karotis renkli Doppler ultrasonografi (sonochrome 630-L, General electrics medical system/France) ve Elektro ensefalografi (EEG) (14 kanallı, EEE s214, NIHON KOHDEN Corporation, Tokyo/Japane) yapıldı. Bu inceleme sonucunda karotis arterlerde lezyonu ve patolojik EEG bulguları olan olgular çalışmaya alınmadı. Çalışmaya alınan tüm olgularda preoperatif dönemde sağ ve sol arteria serebri mediada "akım hızları" ve "pulsatil indeksleri (PI)" ölçmek için Transkranial Doppler (TKD) (Rimed-flolink 500/T, Rimed. ltd/Taiwan) yapıldı.

Hastalar preoperatif devrede nörolojik ve nöropsikolojik olarak değerlendirildi. Tüm olgulara preoperatif devrede standart nörolojik muayene yapıldı. Nöropsikolojik muayeneler: Kısa kognitif muayene çizelgesi (KKM), sol hemisfer fonksiyon testleri (afazi ve praksis testleri) ve sağ hemisfer fonksiyon testlerinden oluşmaktadır.

Kısa Kognitif Muayene (KKM): Yönelim, dikkat ani ve yakın bellek, genel bilgi, isimlendirme, hesaplama, tekrarlama, okuma-yazma, sağ ve sol yönelim fonksiyonları ayrı kategoriler yönünden test edilmektedir. Mental durumun değerlendirilmesi amacı ile kullanılan ve "mini mental state examination" (MMS) olarak bilinen bu testte normal toplam skor 64 olarak kabul edilmektedir [26,27].

Sol Hemisfer Fonksiyon Testleri

  • Afazi testleri: Çalışmamızda kullanılan afazi testi ilk kez "Tanrıdağı" tarafından geliştirilen Gülhane Afazi testinin küçük modifikasyonunun versiyonudur. Konuşma akıcılığı, otomatik konuşma, duyarak ve okuyarak anlama, tekrarlama ve isimlendirme modaliteleri ayrı ayrı ve nümerik olarak da değerlendirilmektedir [28].
  • Praksis testi: Gülhane praksis testi uygulanmıştır. Bu testte hipotetik olarak sol hemisfer tarafından yönlendirildiği düşünülen gövde, buccofascial, ekstremite (ideasyonel ideomotor) motor beceri testleri değerlendirilmiştir. Maksimum skor 16 olarak kabul edilmiştir[29].
  • Sağ Hemisfer Fonksiyon Testleri: Motor kalıcılık, duyusal ve görsel uyaranlara dikkat, vizual-spascial yetenek, konstriksiyonel yetenek, farklı emisyonların ortaya konması ve vücut bölümlerini belirlenmesi modaliteleri yanında işaretleme (consellation) ve çizginin ortasını bulma (Line bisection) testleri ile ihmal (neglect) fenomeni araştırılmaktadır. Maksimum skor 20 olarak kabul edilmektedir [29,30].

    Tüm olgular aynı anestezik metotla uyutuldu. Kardiopulmoner bypass orta derecede sistemik hipotermi, soğuk kan kardiyoplejisi ve membran oksijenatör kullanılarak uygulandı. Postoperatif nörolojik ve nöropsikolojik fonksiyonlar değerlendirmesi preoperatif değerlendirmeyi yapan hekim tarafından tekrar yapıldı.

    Grup 1 (Çalışma Grubu): Yaşları 52 ile 72 (62.3±8.61) arasında değişen sekiz erkek, iki bayan toplam 10 olguya nörolojik ve nöropsikolojik testlerin bitiminden sonra preoperatif beş gün, postoperatif birinci günden itibaren yedi gün süre ile Ginkgo biloba ekstresi (Tebokan fort tablet Abdi İbrahim/İstanbul) 120 mg/gün olarak verildi.

    Grup 2 (Kontrol Grubu): Yaşları 48 ile 73 (61.9±5.34) arasında değişen yedisi erkek üçü kadın toplam 10 olguya ilaç verilmedi.

    İstatistiksel değerlendirme; Grup içi ve gruplar arasında yapıldı. Grup içi değişkenlik için nonparametrik wilcoxon eşleştirilmiş iki örnek testi, gruplar arasındaki anlamlılık için non-parametrik Mann Whitney-u testi uygulandı. P değerinin 0.05 ten küçük olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

    * Tebokan Fort Tab. Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. - İstanbul

    Results

    Çalışma grubu (Grup 1); yaş ortalamaları 62.3±8.61 olan sekiz erkek, iki kadın toplam 10 hastadan, kontrol grubu (Grup 2) yaş ortalamaları 61.9±5.34 olan yedi erkek üç kadın toplam 10 hastadan oluşmaktadır. Gruplar arasında bu yönden istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur (p > 0.05).

    Her İki Gruba Ait Ameliyat Bulguları: Aort kross klemp süresi; grup 1 de 58.2±10.9 dk., grup 2 de 58.2±12.9 dk., total perfüzyon süreleri; grup 1 de 86.3±16.2 dk., grup 2 de 89±27.3 dk., ameliyat süreleri; grup 1 de 136±16.3 dk., grup 2 de 124±21.1 dk. olup gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır (p > 0.05).

    Nörolojik Muayene Bulguları: Her iki grupta preoperatif ve postoperatif nörolojik muayenede herhangi bir defisit saptanmamıştır.

    Nöropsikolojik Test Sonuçları:

  • Kısa Kognitif Muayene (KKM) test sonuçları: Grup 1 de preoperatif test skoru ortalama 55.4±8.00, postoperatif skoru 52.6±8.51 olarak tespit edilmiştir. Aradaki fark 2.7±0.7 olup istatistiksel yönden anlamsızdır (p > 0.05). Grup 2 de preoperatif test skoru 54.8±9.14, postoperatif 46.5±10.0 dir. Aradaki fark 8..±1.0 olup istatistiksel olarak anlamlıdır (p < 0.01) (Tablo 1). Değerlendirme gruplar arasında yapıldığında Grup 1 ve Grup 2 arasında preoperatif ortalama değerler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yok iken (p > 0.05), postoperatif test skorları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (P < 0.01).
  • Sol hemisfer fonksiyonları afazi ve praksis testleri ile araştırılmıştır.
  • Afazi testi: Grup 1 de preoperatif test skor ortalaması 74.6±2.46, postoperatif 74.5±2.46 olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamsızdır (p > 0.05). Grup 2 de test skor ortalaması preoperatif 74±1.08, postoperatif 73.4±2.40 olarak bulunmuştur (p > 0.05). Gruplar arasında preoperatif ve postoperatif test skor değerleri arasındaki istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır (p > 00.05) (Tablo 1).

    Grup 1 ve Grup 2 de preoperatif ve postoperatif nöropsikolojik test skor ortalamalarının grup içinde ve gruplar arasında karşılaştırılması

    Praksis testi: Grup 1 de preoperatif test skor ortalaması 16.1±1.19, postoperatif 15.8±1.23 olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamsızdı (p > 0.05). Grup 2 de test skor ortalaması preoperatif 74±1.08, postoperaif 73.4±2.40 olarak bulunmuş olup sonuç anlamsızdır (p > 0.05). Gruplar arasında preoperatif ve postoperatif test skor değerleri arasındaki istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır (p > 0.05).

  • Sağ hemisfer fonksiyonlarını değerlendiren testin uygulanmasında her iki gruba ait hastalar preoperatif ve postoperatif değerlendirmede toplam skor olan 20 ye ulaşmış dolayısıyla da grup içi ve gruplar arası karşılaştırmalarda bir farklılık söz konusu olmamıştır.
  • Transkranial Doppler Ölçüm Bulguları:

    Transkranial Doppler ile her iki a. serebri media preoperatif ve postoperatif ortalama akım hızı ve pulsatil indeks ölçümleri yapılmıştır.

    Ortalama akım hızı: Grup 1 de sağ a. serebri mediada preoperatif 46.4±10.2 cm/sn, postoperatif 48.6±22.0 cm/sn, olarak ölçülmüştür. Fark anlamsızdır (p > 0.05), Sol A. serebri mediada preoperatif 50.3±13.1 Cm/Sn. Postoperatif 51.9±13.5 cm/sn, olup bu fark anlamsızdır (p > 0.05). (Tablo 2). Grup 2 de sağ a. serebri mediada preoperatif 57.1±19.2 Cm/Sn, postoperatif 57.1±21.5 Cm/Sn, olup aradaki fark anlamsızdır (p > 0.05). Sol a. serebri mediada preoperatif 50.5±13.1 Cm/Sn, postoperatif 51.1±13.5 Cm/Sn., olup fark anlamsızdır (p > 0.05).

    Grup 1 ve Grup 2 de ortalama akım hızlarının (OAH) preoperatif ve postoperatif değerlendirilmesi

  • Pulsatil İndeks (PI): Grup 1 de sağ A. serebri mediada PI değeri preoperatif 0.94±2.2, postoperatif 0.91±1.53 ölçülmüş olup fark anlamsızdır (p > 0.05). Sol a. serebri mediada PI değeri preoperatif 0.99±2.2 postoperatif 92±2.1 olup fark anlamsızdır (p > 0.05) (Tablo 3). Grup 2 de sağ a. serebri mediada PI değer preoperatif 0.94±2.22 postoperatif 0.91 ±1.53 aradaki fark anlamsızdır (p > 0.05). Sol A. serebri mediada PI değeri 0.99±2.2, postoperatif 0.92±2.1 olup,fark anlamsızdır (p > 0.05) (Tablo 3).

    Grup 1 ve Grup 2 de pulsatil indeksin (PI) preoperatif ve postoperatif değerlendirilmesi
  • Discussion

    KPB sonrasında ortaya çıkan nörolojik ve nöropsikolojik kognitif bozuklukların barbitürat, GM1 gangliozid, Kalsiyum kanal blokörü "nimodipine" gibi farmakolojik ajanlarla giderilebileceği konusunda çalışmalar olduğu bilinmektedir [8,12-16,24].

    Yaşlılığa bağlı hafıza algılama ve konsantrasyon yetersizliği gibi entelektüel bozuklukların iyileştirilmesinde etkili olduğu bilinen Ginkgo Biloba ekstresinin KPB sonrasında gelişen nörolojik ve nöropsikolojik bozukluklarında etkisi daha önce araştırılmamıştır [17-19]. Ginkgo Biloba ekstresinin böyle bir etkisinin olup olmadığını ortaya koymak amacıyla yapılan bu çalışmada; KPB uygulanan hastalara preoperatif ve postoperatif dönemlerde bir dizi nöropsikolojik testler uygulandı. Testlerin, beyinin diffüz sol veya sağ hemisferi ilgilendiren fokal veya multifokal lezyonlarını ortaya koyması amaçlandı. Mental durumun global değerlendirmesi (genel kognitif değerlendirme) için geçerli olan ve yaygın olarak kullanılan "kısa kognitif muayene çizelgesi" uygulandı [26,27]. Grup 1 ile Grup 2 arasında preoperatif KKM testi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur.

    Grup 1 de preoperatif ve postoperatif KKM skor ortalamaları arasında anlamlı farklılık bulunamamış iken Grup 2 de preoperatif ve postoperatif KKM değerlendirmesi açısından anlamlı farklılık bulunmuştur (Tablo 1).

    Bu bulgular KPB uygulanan hastalarda erken postoperatif devrede beyin fonksiyonlarında diffüz (global) değişiklikler olduğunu ortaya koymaktadır. Nitekim KPB sonrası; dikkat, bellek konsantrasyon, mental yanıtların hızında bozulma şeklinde ortaya çıkan kognitif yeteneksizliğin olduğu başkaları tarafından da bildirilmiştir [1-3,27,31].

    Her iki grubun postoperatif KKM değerlendirmeleri ve iki grup arasında preoperatif ve postoperatif skor farkları arasında da (sırasıyla 2.7±0.7 ve 8.3±1.0) anlamlı farklılık bulunmuştur (p < 0.01) (Tablo 1). Bu bulgular Ginkgo Biloba ekstresinin KPB sonucu ortaya çıkan diffüz mental defisite bağlı nöropsikolojik bozuklukların azalmasında faydalı olacağını göstermektedir.

    Fokal serebral yetmezlik sol veya sağ hemisfer hasarının değerlendirilmesi ile yapılmıştır. Sol hemisfer tarafından yürütüldüğü bilinen lisan fonksiyonu "afazi testi" ile [28] motor beceri fonksiyonları ise "praksis testi" ile [29,30] değerlendirildi.

    Afazi testinde her iki grubun preoperatif postoperatif bulgularda test skoru açısından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır (Tablo 1). Bununla beraber hastalar tek tek gözde geçirildiğinde Grup 1 de postoperatif testlerde; iki hastada anlama ve tekrarlama modalitelerinde rölatif düşüş tespit edilirken bu bulgu Grup deki 8 hastada görülmüştür. İstatistiği yönden anlamsız olmakla birlikte bu sonuçlar Ginkgo Biloba ekstresinin KPB gelişebilen lisan bozuklukları için faydalı olabileceği izlenimini yaratmaktadır.

    "Praksis" testinde ve sağ hemisfer fonksiyon testlerinde her iki grup arasında preoperatif ve postoperatif skor ortalamalarında anlamlı farklılık bulunmamıştır (Tablo 1).

    Ginkgo Biloba ekstresinin serebral kan akımı üzerine etkisi olup olmadığını araştırmak amacı ile her iki grupta sol ve sağ A. serebri media akımları TKD ile preoperatif ve postoperatif ölçülmüştür. TKD yolu ile elde edilen "kan akım hızı" ve "pulsatil indeks" (PI) serebral dolaşım hakkında güvenilir bilgi vermektedir [32].

    TKD ile her iki grupta preoperatif ve postoperatif bilateral a. serebri media kan akımlarında anlamlı değişiklikler olmamaktadır (Tablo 2, 3). Bu bulgu Ginkgo biloba ekstresinin a. serebri media seviyesinde kan akımlarında bir artışa sebep olmadığını göstermektedir.

    Conclusion

    KPB'in beyinde fokal veya multifokal bir hasardan çok global bir fonksiyon bozukluğuna yol açtığı bunun sonucu olarak ayrıntılı nöropsikolojik testlerle ortaya konulabilen ılımlı kognitif bozuklukların ortaya çıktığı ve Ginkgo biloba ekstresinin bu bozukluğun önlenmesinde alternatif bir ajan olabileceği görülmüştür.

    References

    1) Cosgrove S, Newman S. The incidence and nature of neuropsycohological morbidity following cardiac surgery. Perfusion 1989; 4: 93-100.

    2) Hammeke TA, Hastings JE. Neuropsychologic alterations after cardiac operation. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 96: 326-31.

    3) Mills SA, Prough DS. Neuropschiations following cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 3: 39-46.

    4) Shaw PJ, Bates D, Cartlidge NEF, et al. Early neurological complications of coronary artery bypass surgery. Br Med J1985; 291:1384-72.

    5) Shaw PJ, Bates D, Cartlidge NEF, et al. Early intellectual dysfunction of following coronary artery bypass surgery. Q J Med 1986; 58: 559-68.

    6) Ravi gill, FRC (UK), Murkin JM. Neuro-psychologic dysfunction after cardiac surgery: What is the problem? Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 1996; 10: 91-98.

    7) Berntman L, Welsh FA, Harp JR, et al. Cerebral protective effect of low grade hypothermia. Anesthesiology 1981; 55: 495-502.

    8) Murkin JM. Anesthesia, the brain and cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1993; 56: 1461-68.

    9) Newman MF, Kramer D, Croughwell ND, et al. Differential age effects of mean arterial pressure and rewarming on cognitive dysfunction after cardiac surgery, Anesth Analg 1995; 81: 236-42.

    10) Fischer M, Jonas S, Sacco RI. Prophylactic neuroprotection for cerebral ischemia. Stroke 1994; 25: 1075-80.

    11) Blauth PI, Smith PL, Arnold JV, et al. Influence of oxygenator on the prevalence and extent of microembolic retinal ischemia during cardiopulmonary bypass: ssessment by digital image analysis. J Thorac Cardivasc Surg 1990; 99: 6-69.

    12) Nussmeier NA, Arlund C, Slogoff S. Neuropsychiatric complication after cardiopulmnnary bypass: cerebral protection by a barbiturate. Anesthesiology 1986; 64:165-70.

    13) Forsman M, Olsnes BT, Semb G, et al. Effects of nimodipine on cerebral blood flow and neuropyschological outcome after cardiac surgery. Br J Anaesth 1990; 65: 514-20.

    14) Grieco G, D'Hollsy M, Culliford TA, Jonas S. Evaluating neuroproteoctive agents for clinical anti-ischemic benefit using neurological and neuropsychological changes after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass: Methodological strategies and result of a double blind, pacebo-contlled trial of GM1 ganglioszide. 1996; 27: 858-74.

    15) Redmond JM, Gillinov AM, Blue ME, et al. The monosialoganlizide, GM1 reduces neurologic injury associated with hypothermic circulatory arrest. Surgery 1993; 114: 324-33.

    16) Nugent M, Artru AA, Michenfelder JD. Cerebral metabolic vascular and protective effects of midozolam maleate. Anesthesiology 1982; 56:172-76.

    17) Taillander J, Ammar A, Rabourdin JP, et al. Treatment of cerebral disorders due to aging with Ginkgo biloba extract. longitudinal, multicenter, double-blind study versus placebo. Presse Medicale 1986; 15:1583-87.

    18) Weitbrecht WU, Jansen W, Primary degenerative dementia: Therapy with Ginkgo biloba extract. A placebo-controlled double-blind and comparative study. Fortschritte der medizin 1986; 104: 199-202.

    19) Özeren A, Sarıca Y, Yıldız M ve ark. İskemik strokta Ginkgo biloba'nın strok skoru ve günlük yaşam aktivitesi üzerine etkisi. XXX. Ulusal Nöroloji Kongresi Bildiri Özetleri 1994; s. 186.

    20) Reuse-Blom S, Drieu Effect of Ginkgo biloba extract on arteriolar spasm in rabbits. In Fünfgeld EW (Ed) Rokan (gingko biloba). Recent results in Pharmacology and clinic. 1988: pp. 162-168, Springer-Verlag, Berlin, heidelberg, New York.

    21) Braquet P, Spinnewyn B, Braquet M, et al. BN 52021 and related compounds: a new series of highly specific PAF-acether receptor antagonists isolated from Ginkgo biloba. Blood and Vessel 1985; 16: 559-72.

    22) Pincemail J, Dupuis M, Nasr C et al. Superoxide anion scavenging effect and superoxide dismutase activity of Ginkgo Biloba extarct. Experientia, 1989; 45: 8, 708-12.

    23) Gardes-Albert M, Sekkaki A, Ferradini C, et al. EGB 761 scavenger effect against O2 and O2 free radicals. A radiolysis study. Free rad biol Med 1990; 9 : (supp 1) 190 abst.

    24) Borel JP, Garnotel R, Monboisse JC. A Ginkgo Biloba extract inhibits superoxide anion production by human neutrophils. International symposium on free radical and EGB 761,19 Juin Budapest, Abstract book p. 23.

    25) Braquet P. The Gingkolides: potent platelet- activating factor antagonists isolated from Gingko biloba extract. Drugs Future 1987; 12: 643-99.

    26) Kayatekin MS, Öztürk O, Savaşır I ve ark. Organik mental bozukluklar ve bunların tanısında kullanılan kısa mental muayene metodları. XXI. Ulusal psikiyatri ve nörolojik bilimler kongresi bilimsel çalışma kitabı. 1985; 150-54.

    27) Folstein MF, Folstein SE, Mchugh RR, et al. Mini mental state examination a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatry Res 1975; 12: 189-98.

    28) Tanrıdağı O. Afazi. Ankara, GATA Basımevi, 1991.

    29) Özeren A, Efe R, Mavi H, Sarıca Y. Aprakside Hemisferik Lateralizasyon ve lezyon lokalizasyonu. Nöroloji Bülteni 1994; 1:3: 67-70.

    30) Özeren A, Sarıca Y, Efe R. Thalamic Aphasia syndrome. Acta Neurol belg 1994; 94: 208-08.

    31) Savageau JA, Stanton B A, Jenkins CD, Klein MD. Neuropsychological dysfunction following elective cardiac operation. J Thorac Cardiovasc Sur 1980; 79: 173-80.

    32) Kapur V, Doblar DD. A research tool for transcranial Doppler studies: APC -based data acquisition and archival system. J Clin Moitoring 1995; 11:26.