Özet

Background: This study aims to investigate the clinical presentation of venous thromboembolism (VTE) in patients with breast cancer undergoing chemotherapy.

Methods: Between January 2008 and December 2012, 500 women who were diagnosed with grade 1, 2 or 3 breast cancer and underwent postoperative chemotherapy to prevent recurrences at Ondokuz Mayıs University, Faculty of Medicine, Department of Oncology were included. All data were reviewed by the experts at Ondokuz Mayıs University, Faculty of Medicine, Department of Cardiovascular Surgery.

Results: The median age was 70 years (range, 32 to 76 years) in patients with VTE and 48 years (range, 23 to 76 years) in patients without VTE. Eleven patients (2.2%) had VTE. The median age was higher in patients with thromboembolism (p<0.001). A higher number of patients with thromboembolism had positive axillary lymph nodes, late stage and high grade disease, which were indicators of poor prognosis (p=0.006, p=0.002, p<0.0001, respectively).

Conclusion: Patients with breast cancer undergoing chemotherapy should be closely monitored for VTE development. It should be also kept in mind that advanced age and malignant tumors are risk factors for VTE.

Kanser venöz tromboz için önemli bir risk faktörüdür ve venöz tromboemboli (VTE) riskini 4-6 kat artırmaktadır. İdiopatik tromboz tanısı konulan hastaların yaklaşık %10’nunda 1-2 yıl içerisinde erken veya ilerlemiş kanser tespit edilmektedir. Kanser hastalarında tanı konulan birkaç ay içinde tromboembolik olay riskinin arttığı ve sonrasında da bu riskin uzak organ metastazı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[1] Malignitelerdeki trombozun patogenezi çok faktörlüdür ve mekanizması tümör hücreleri tarafından prokoagülanların salgılanması, kansere predispozan faktörlerin eşlik etmesi (enfeksiyon, cerrahi, yatak istirahati vb.) ile bizzat kanser tedavisinin kendisi gibi değişik durumlarla ilgilidir. Kanser dokusundan kaynaklanan doku faktörü kanser prokoagülanı ve enflamatuvar sitokinler lökosit ve endotel üzerine etki ederek prokoagülan ortam oluşturmaktadır. Yine tümörün yaptığı kan damarlarındaki hasar sonucu kollajenin ve bazal membranın açığa çıkması pıhtılaşmayı tetiklemektedir. İleri yaş, enfeksiyon, cerrahi girişim kateterizasyon gibi hastaya ait faktörler koagülasyonu artırmaya katkıda bulunur.[1]

Kanser hastalarındaki koagülasyon artışı kanser hücreleri ve hemostatik sistem arasındaki kompleks bir işlemdir. Pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu, kanser tarafından tetiklenen prokoagülan aktivitenin monosit, trombosit ve endoteliyal aktivite üzerine olan etkisi kadar tümör hücrelerinin direkt prokoagülan aktivitesinin de bir sonucudur. Prokoagülan moleküller koagülasyonu ya direkt ya da enflamatuvar yanıtı başlatmak suretiyle endirekt olarak aktive edebilir.[2] Sitotoksik tedavi meme kanserli hastalarda vasküler olay riskini artırır. Hormon tedavisi de kombine edilirse bu risk daha da yükselir.[3]

Tromboembolik olaylar kadınlarda en sık görülen kanserlerden olan meme kanserinde de önemli klinik sorunlardan biridir. Günümüzdeki bir çalışmada tanıdan sonraki iki yılda insidansı %1.2 olarak bulunmuştur.[4,5] Klinik çalışmalar sonucu veriler cerrahi sonrası tümörü olmayıp koruma amaçlı kemoterapi uygulanan hastalarda bu oranların %2.1 ve ileri kanser hastalarında ise %4.4 olabileceğini göstermektedir.[6,7] Bu çalışmada biz cerrahi sonrası tümörü olmayıp nüksü önleme amaçlı kemoterapi uygulanan meme kanseri hastalarında tromboz olgularını incelemeyi amaçladık.

Yöntem

Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Kliniği tarafından evre 1-2-3 (Tablo 1) meme kanseri tanısı konulan ve cerrahi sonrası nüksü önleme amaçlı kemoterapi uygulanan 500 hasta çalışmaya alındı. Bu hastalardan kemoterapinin başlangıcından, tüm doksoribisin + siklofosfamid (doksorubisin 60 mg/m² ve siklofosfamid 600 mg/m2 3 haftada bir) kemoterapisi uygulananların sikluslarının bitiminden sonra dört hafta sonrasına kadar olan dönemde tüm hastalar Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniği tarafından takip edildi.

Tablo 1: Meme kanserinde evreleme (NCCN 2012)

Bacakta ağrı ve ödem yakınması ile başvuran hastalar derin ven trombozu (DVT) açısından değerlendirildi. Ani dispne ve göğüs ağrısı semptomları olan hastalara kontrastlı bilgisayarlı tomografi veya ventilasyon perfüzyon sintigrafisi çekildi.

Venöz tromboz ve pulmoner emboli olan tüm hastalara tedavi olarak düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) (enoksaparin sodyum) 12 saatte bir 100 anti- Xa IU/kg dozunda subkütan olarak başlandı. Ayrıca pulmoner emboli gelişen hastalar daha yakın takibe alındı ve maske ile oksijen verildi.[8]

Hastaların yaş, tümörün prognozunu belirleyen patolojik özellikler, grade, boyut, koltuk altı lenf nodu durumu ve evresi, lenfovasküler, perinöral invazyon olup olmadığı kaydedildi. Antikoagülan tedavi uygulanmış olanlar, yakında cerrahi geçirmiş olanlar, trombofilisi olan hastalar, kemoterapi sonrası eklenen diğer tedavi süreleri değerlendirmeye dahil edilmedi.

Bulgular

Çalışmaya alınan 500 hastanın 11’inde VTE saptandı (%2.2). Derin ven trombozu gelişen hastaların beşi bacakta ağrı ve ödem, pulmoner emboli gelişen hastaların üçü ani gelişen nefes darlığı ile polikliniğimize başvurdu. Tromboemboli geçiren hastalarda medyan yaş daha yüksek idi (p<0.001). Yine hastalığın kötü gidişini gösteren koltuk altı lenf nodu pozitifliği, ileri evre ve yüksek grade tromboemboli saptanan hastalarda daha yüksek oranda saptandı (sırasıyla p=0.006, p=0.002, p<0.0001) (Tablo 2). Hastalarda tromboemboli ve siklus sayıları ile yapılan karşılaştırmada anlamlı birliktelik çıkmadı (p=0.315). Tromboemboli olayları (pulmoner emboli) bir hastanın kemoterapisini bir hafta geciktirdi, bir hastanın da tedavisinin kesilmesine neden oldu (Tablo 3).

Tablo 2: Hastaların demografik özellikleri

Tablo 3: Venöz tromboemboli gelişen hastaların özellikleri

Tartışma

Tromboembolik olaylar hem çeşitli komplikasyonlara yol açması hem de primer hastalığın tedavisinin gecikmesi açısından önemli klinik antitelerdir. Zamanında tanı konulup tedavisinin başlanması en önemli unsuru teşkil etmektedir. Cerrahi, immobilizasyon, kanser tanısı gibi faktörler arteriyel ve venöz tromboz için risk oluşturmaktadır. Bizim çalışmamızda cerrahi sonrası koruma amaçlı kemoterapi uygulanan meme kanseri tanılı hastalarda %2.2 oranında tromboemboli geliştiğini saptadık. Literatür incelendiğinde birçok ajan tromboza eğilimi artırmaktadır. Örneğin, meme kanserinde cerrahi sonrasında kemoterapi uygulanan hastalarda tromboembolik olayları inceleyen çalışmalara bakıldığında sistemik tedavi uygulanmayanlarda risk %0.2-0.8[9] iken tedavi uygulananlarda ise bu oran %5 civarındadır.[10-12] Yine meme kanseri tedavisinde siklofosfamid, metotreksat veya 5-fluorourasil gibi ilaçlar kullanılması sonucu tromboz insidansında %4.7-7.2’lik bir artış saptanmıştır.[13] Bizim çalışmamızdan farklı olarak bu çalışmalarda tromboz görülme insidanslarının daha yüksek görünmesinin nedeni hastaların bir kısmına kemoterapi ajanı yanında tamoksifen (anti-östrojen) şeklinde endokrin tedavi de uygulanmış olmasıdır.

Erken evre meme kanserinde kemoterapi uygulanan hastalarda tromboembolik olaylar primer tümöre, cerrahiye ve kemoterapinin kendisine bağlı olabilir. Meme kanseri nedeni ile kemoterapi uygulanan hastalarda protein C ve S düzeylerinin azaldığı ve trombinin arttığı bildirilmiştir. Preklinik çalışmalarda antrasiklinin endotel hücrelerinde protein C düzeylerini azaltarak etki yaptığı gösterilmiştir. Bu değişikliklerin muhtemel nedenlerinin hasarlı hücrelerden sitokin ve prokoagülan maddelerin salınımı ve ilacın vasküler endotele direkt toksik etkisinin olduğu düşünülmektedir.[14,15]

Tromboembolik olaylar ekstremitede ağrı, ödem, göğüs ağrısı, dispne ve nörolojik yakınmalar gibi bulgularla morbiditeyi etkileyebilir. Yine pulmoner emboli ya da inme hastaların ölümüyle sonuçlanabilir. Bizim hastalarımız da literatüre benzer şekilde ekstremitede ağrı, ödem ve ani gelişen nefes darlığı ile başvurdu. Bu kadar ciddi sonuçların yanında bu olaylar kemoterapinin zamanında verilmesini engelleyebileceği gibi erken kesilmesine de neden olabilir. Bu tromboembolik olaylar (pulmoner emboli) 11 hastadan birinde kemoterapinin bir hafta gecikmesine, diğerinde ise kemoterapinin kesilmesine neden oldu (Tablo 3). Tromboemboli gelişiminde ileri yaş, ileri evre ve eşlik eden hastalıklar risk oluşturabilmektedir.[5] Yine yapılan çalışmalarda trombositoz, tromboz öyküsü, kemoterapi öncesi D-dimer ve fibrinojen düzeyleri ve tedavi sonrası protrombin zamanında uzamanın prediktif faktör olabileceği gösterilmiştir.[11,14] Nolan ve ark.[16] yaptıkları çalışmada 60 yaş üstü hastalarda riskin arttığını bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda da venöz tromboz gelişen hastaların ortalama yaşı 70 olarak saptandı ve bununla birlikte ileri yaş ve tümörün kötü prognostik özellikleri de önemli bir risk faktörü olarak belirlendi. Kanser tanısı konulmuş hastalarda tromboz riskini değerlendirmek için yapılan çalışmalarda yaş, ırk immobilite, kanserin yerleşim yeri (mide ve pankreas) ve evresi, kemoterapi uygulanıp uygulanmadığı, uygulanıyorsa öncesinde trombosit, hemoglobin ve lökosit değerleri, vücut kütle indeksi ve D-dimer düzeylerinin önemli olabileceği vurgulanmıştır.[17-19] Bizim çalışmamızın mide ve pankreas kanserine göre daha az sıklıkla tromboz gelişen meme kanseri üzerine yapılması kemoterapinin tromboz etkisini ön plana çıkarmıştır. Kanser tanısı konulmuş hastalarda ileri yaşta olan, kötü özellikleri olan tümörlü hastalar kalp damar cerrahisi polikliklerine yönlendirilip antikoagülan tedavi profilaksisi gündeme gelebilir. Böylece hastaların kanser nüksünü önlemek için kullandıkları ilaçlarını tam zamanında almaları sağlanabilir.

Venöz tromboemboli kanserli hastalarda morbitide ve mortalitenin önemli nedenleri arasındadır. Derin ven trombozu ve pulmoner emboli tek bir klinik antitenin farklı uzanımları olarak tanımlanır. Pulmoner hipertansiyon olmadıkça benzer şekilde tedavi edilir.[8] Tedavinin amacı DVT ya da pulmoner emboliye bağlı semptomları gidermek, trombozun ilerlemesini durdurmak, tekrarını önlemek ve damarın perfüzyonunu ve rekanalizasyonunu sağlamaktır. Standart akut VTE tedavisi başlangıçta standart heparin (UFH; unfraksiyone heparin) ya da düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) sonrası uzun dönemde tekrarı önlemek için varfarin tedavisini içerir. Ancak kanser hastalarında varfarin tedavisi ile uluslar arası normalleştirilmiş oran değerleri terapötik sınırlarda olmasına rağmen yıllık VTE tekrarlama riski kanserli olmayan hastalara göre 2-3 kat daha fazladır. Yine kanser hastalarında ilaç etkileşimleri, oral alım bozuklukları nedeniyle vitamin K antagonistlerinin kullanımı optimal olmamaktadır.[20,21] Düşük molekül ağırlıklı heparin türevlerinin herhangi bir ölçüm gerektirmeden kullanım kolaylığı sağlaması, ilaç etkileşimlerinin minimal olması ve daha az trombositopeni görülmesi bu hastalarda avantajdır. Kanser hastalarında tromboz profilaksi tedavisi halen araştırma konusudur. Kanser hastalarında yapılan bir çalışmada sekonder profilakside altı aylık deltaparin ve asenokumarol karşılaştırılmış, deltaparin alan hastalarda VTE riski daha az iken (p=0.002) kanama komplikasyonları açısından iki grup arasında fark saptanmamıştır.[22] Diğer bir çalışmada ise uzun dönem varfarin ve enoksiparin karşılaştırılmış, enoksiparinin üç aylık uzamış tedavide kanama riskine yol açmadan oral antikoagülanlar kadar etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir.[23] Böylece tekrarlayan VTE gelişimini önlemede DMAH kullanımının oral antikoagülasyona alternatif olabileceği belirtilmiştir.[1] Bizim hastalarımızda VTE saptandıktan sonra kemoterapi süresince DMAH tedavisine devam edildi. Tedavi süresince kanama gibi herhangi bir komplikasyon görülmedi.

Sonuç olarak, kanser tanısı konulmuş ve kemoterapi uygulanan hastaların tümünde venöz tromboza karşı dikkatli olunmalı, bu hastalarda hastanın yaşı ve tümörün kötü özelliklerinin olmasının da risk olabileceği unutulmamalıdır. Venöz tromboz riski yüksek hasta gruplarında ilaç profilaksisi düşünülebilir.

Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.

Kaynaklar

1) Özyılkan Ö, Yıldırım Y. Kanserin tromboembolik komplikasyonları ve tedaviye yönelik yaklaşımlar. Acta Oncologica Turcica 2009;42:86-91.

2) Chavez-MacGregor M, Zhao H, Kroll M, Fang S, Zhang N, Hortobagyi GN, et al. Risk factors and incidence of thromboembolic events (TEEs) in older men and women with breast cancer. Ann Oncol 2011;22:2394-402. doi: 10.1093/ annonc/mdq777.

3) Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation 2003;107:I17-21.

4) American Cancer Society. Breast cancer facts and figures 2007-2008. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2009.

5) Chew HK, Wun T, Harvey DJ, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and the impact on survival in breast cancer patients. J Clin Oncol 2007;25:70-6.

6) Clahsen PC, van de Velde CJ, Julien JP, Floiras JL, Mignolet FY. Thromboembolic complications after perioperative chemotherapy in women with early breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol 1994;12:1266-71.

7) Levine M, Hirsh J, Gent M, Arnold A, Warr D, Falanga A, et al. Double-blind randomised trial of a very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994;343:886-9.

8) Sarıgül A, Tanyeli Ö. Derin ven trombozunda güncel tedavi yaklaşımları. Turk Gogus Kalp Dama 2007;15:316-21.

9) Rickles FR, Levine MN. Epidemiology of thrombosis in cancer. Acta Haematol 2001;106:6-12.

10) Levine MN, Gent M, Hirsh J, Arnold A, Goodyear MD, Hryniuk W, et al. The thrombogenic effect of anticancer drug therapy in women with stage II breast cancer. N Engl J Med 1988;318:404-7.

11) Mandala M, Falanga A, Labianca R. Video meliora proboque sed deteriora sequor: the case of thromboprophylaxis in hospitalized cancer patients. Ann Oncol 2010;21:911-3. doi:10.1093/annonc/mdp500.

12) Saphner T, Tormey DC, Gray R. Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol 1991;9:286-94.

13) Goodnough LT, Saito H, Manni A, Jones PK, Pearson OH. Increased incidence of thromboembolism in stage IV breast cancer patients treated with a five-drug chemotherapy regimen. A study of 159 patients. Cancer 1984;54:1264-8.

14) Kirwan CC, McDowell G, McCollum CN, Kumar S, Byrne GJ. Early changes in the haemostatic and procoagulant systems after chemotherapy for breast cancer. Br J Cancer 2008;99:1000-6. doi: 10.1038/sj.bjc.6604620.

15) Canobbio L, Fassio T, Ardizzoni A, Bruzzi P, Queirolo MA, Zarcone D, et al. Hypercoagulable state induced by cytostatic drugs in stage II breast cancer patients. Cancer 1986;58:1032-6.

16) Nolan L, Darby A, Boleti K, Simmonds P. The incidence of symptomatic thromboembolism in patients receiving adjuvant anthracycline-based chemotherapy for early stage breast cancer. Breast 2011;20:151-4. doi: 10.1016/j. breast.2010.09.001.

17) Sud R, Khorana AA. Cancer-associated thrombosis: risk factors, candidate biomarkers and a risk model. Thromb Res 2009;123 Suppl 4:S18-21. doi: 10.1016/S0049- 3848(09)70137-9.

18) Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7. doi: 10.1182/blood-2007-10-116327.

19) Hall IE, Andersen MS, Krumholz HM, Gross CP. Predictors of venous thromboembolism in patients with advanced common solid cancers. J Cancer Epidemiol 2009;2009:182521. doi:10.1155/2009/182521.

20) Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100:3484-8.

21) Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Büller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18:3078-83.

22) Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-53.

23) Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, Lorcerie B, Gruel Y, Solal-Celigny P, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002;162:1729-35.