Özet

Since the middle of this century, despite the enormous number of srudies, the relationship of mul tiple lipid fractions as risk factors with coronary artery disease (CAD) has not entirely been elucidated yet. The disharmony probable has been originating from different popularions, methodologies and defi nitions of CAD.

To enlighten this subject in Turkish population, 100 cases who were hospitalized for elective coro nary angiography in 1991 were examined. CAD, defined as ³50% narrowing in a major coronary artery, was present in 54% of all cases. The population was separated as male (74%) and female (26%) in order to minimize the effect of gender on the relationship of lipid fractions with CAD. Total cholesterol (TC), its ration to high-density lipoprotein cholesterol (TC/HDLC) and low-density lipoprotein cholesterol (LDLC), correlating with CAD, showed significant elevations only in males (p<0.02, p<0.01, p<0.01, res pecrively). The same variables had significant correlations with the extent of coronary lesions (r=0.40, p<0.01, r=0.40, p<0.01, r=0.33, p<0.05) On the other hand, LDLC correlated with the severity as well (r=0.29, p<0.05). in the female group, there were no significant parameter relations with the presence of CAD, and the extent of the lesions.

64% of the total population who had desirable levels of TC (<200 mg/dl) was evaluated afterwards. From these, the ones who had CAD were found to be older (p<0.05) and showed high LDLC levels (p<0.05). Independent of the age variable, the only parameter that correlated with the number of disea- sed vessels was HDLC (r=0.35, p<0.05).

As a result, we conclude that in Turkish men TC, TC/HDLC, and LDLC may be measured as the predictors of CAD and low levels of HDLC suggest the extesion of lesions.

Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda total koles- terol (TC) ve düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDLC) seviyeleri ile koroner arter hastalığı (KAH) insidensi ve progresyonu arasındaki ilişki ortaya konmuştur [1,4]. Ayrıca yüksek dansiteli lipopro- tein kolesterol (HDLC) ile KAH arasında kuvvetli bir ters ilişkinin olduğu 1970'li yıllardan beri ifade edilmiş [5,10], muhtelif çalışmalarda bu ilişki TC ve LDLC’ünkinden daha üstün bulunmuştur [8,11,14] Buna mukabil HDLC-KAH ilişkisinin zayıflığın dan da bahsedilmiştir [15,16]. Keza koroner anjiyo grafideki lezyonlarla HDLC düzeylerinin korelas yonunu gösteren yayınlar çoğunlukla olmasına rağmen [13,14,17,18], aksini savunanlar da vardır [19,20]. Nitekim "British Cardiac Society" ve "Europen At herosclerosis Society" tarafından rutin HDLC ölçümleri tavsiye edilmemiştir [21,22]. Tartışmalı risk faktörlerinden biri de hipertrigliseridemidir. 1987 yılında "European Atherosclerosis Society", hiper trigliserideminin ayrı bir risk faktörü olarak ince lenmesi gerektiğini beyan etmiştir [23]. Türk popü lasyonunda bu tartışmalı konulara ışık tutmak üzere planlanan çalışmamızda, KAH ile çeşitli lipid fraksiyonları arasındaki ilişki gözden geçirilmiştir.

Yöntem

Çalışmamıza, 1991 yılında elektif olarak koro ner anjiyografileri yapılmak üzere hastanemize ard arda yatırılan 100 olgu alınmıştır. Lipid düşürücü ilaç kullananlar, 8 haftadan yakın sürede miyokard infarktüsü geçirenler, kararsız angina -pektorisi olanlar, koroner anjiyogramlarında bütün damar sistemleri iyi vizüalize olmayanlar çalışma dışı bırakılmıştır.

Hastaların koroner anjiyogramları Judkins veya Sones tekniği ile yapılmıştır. Sol koroner arter siste minin en az 4, sağ koroner arterin ise 2 plandan sine kayıtları alınmıştır. Bu kayıtlar, Tagarno pro jektörünün 2 kardiyolog tarafından hastaların diğer verileri bilinmeksizin incelenmiştir. Koroner arter darlıklarının derecesi, yanındaki normal seg mente 100 değeri verilerek yapılan kıyaslamayla bulunmuştur. Sol ana koroner arter (LM), son ön inen koroner arter, sirkumfleks arter ve sağ koro ner arterde veya bunların ana dallarından birinde ≥%50 darlık bulunanlar KAH olarak değerlendi rilmiştir. Daha sonra lezyonlu ana arterlerin her biri için l değeri verilerek, total koroner lezyon yaygınlık skoru elde edilmiştir (Normal koroner arterlerin skoru O'dır).

Hastaların açlık kanları koroner anjiyografileri yapılacağı gün alınmış, TC ve TG seviyeleri enzimatik hidroliz ve Sclavo "reagent" kullanılarak, spektrofotometrik yöntemle Hitachi 70 kimsayal analiz aygıtlarında ölçülmüştür. Sclavo çöktürücü ile elde edilen supernatanttan yine enzimatik ola rak HDLC konsantrasyonları tayin edilmiştir. LDLC ölçümleri için Friedewald formülü kul lanılmıştır (LDLC=TC-(HDLC+TG 0.20)). Olgularımız koroner anjiyografilerinde lezyon olup olmamasına göre iki gruba ayrılmıştır, iki grup arasındaki yaş, TC, LDLC, HDLC, TC/HDLC oranına ait değerler arasındaki farklılık, Student t testi ile değerlendirilmiştir. Daha sonra bu değerlerin, cinsiyete göre oluşturulan alt gruplarda KAH olan veya olmayanlardaki farklılıkları ince lenmiş ve nihayet TC <%200 mg olan alt gruplarda ki farklılıklara bakılmıştır. Ayrıca linear regresyon analizleri yapılarak her bir parametrenin, cinsiyet ten bağımsız olarak, koroner lezyonların yaygınlığı ve darlık derecesi ile bağlantısı araştırılmıştır. Gruplar arasında KAH-lipid değeri ilişkisinin yaştan bağımsızlığı, çoklu korelasyon ve regresyon analizleri yapılarak değerlendirilmiştir. p<0.05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edil- miştir.

Bulgular

100 kişiden oluşan olgularımızın yaş, lipid pro fili ve koroner lezyonlarına ait bulgular Tablo l'de verilmiştir. Hastaların %74'ü erkek (56±10 yaşlarında), %26'sı kadın (54±9 yaşlarında) olup, her iki cinse ait olguların lipid değerleri arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır.

Erkeklere ait verilere göz attığımız zaman, KAH olan ve olmayan grupların aynı yaşlarda olduğu görülmektedir (Tablo 2). TC ve LDLC, KAH olan larda anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p<0.02). En anlamlı farklılık da TC/HDLC oran larındadır. Buna karşın HDLC ve TG'ler arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Koroner lezyon ların yaygınlığı (hasta damar sayısı) ile yaş ve diğer laboratuar bulgularının korelasyonları ince lendiği zaman en anlamlı ilişkinin TC ve TC/ HDLC ile lezyonların yaygınlığı arasında olduğu görülmektedir (Tablo 3, r=0.40, <0.001). LDLC yüksekliği ile lezyonlu damar sayısı arasında da anlamlı bir pozitif ilişki vardır (r=0.29, p<0.05). HDLC ve TG'in ise KAH ile anlamlı bağıntıları sap tanmamıştır. Darlıkların derecesi ile olan korelas yonlarına bakıldığı zaman ise sadece LDLC'ün an lamlı ilişki gösterdiği dikkati çekmektedir. Kadın olgularımız incelendiği zaman, KAH olan ve olmayan grupların yaşları arasında an lamlı fark saptanmamıştır (Tablo 2). Erkeklerin ak sine plazma lipidleri arasında da anlamlı fark yok tur. Yine aynı şekilde bu verilerin lezyonlu damar sayısı ve darlığın derecesi ile olan ilişkileri de an lamlı değildir.

Olgularımızın %65'inde TC<%200 mg'dir. KAH olan 33 kişinin verileri diğer 32 kişininkiler ile karşılaştırıldığında (Tablo 4), KAH olanlar daha yaşlıdırlar (58±8, 54±11, p<0.05) ve daha yüksek LDLC'leri vardır (106±24, 92±31, p<0.02). Bu iki grubun TC, HDLC, TC/HDLC ve TG'leri arasında anlamlı fark yoktur. Buradaki KAH olan 33 kişinin verilerinin hasta damar sayısı ve darlık derecesi ile olan korelasyonları incelendiğinde ise (Tablo 5), sadece HDLC ile tutulan damar sayısı arasında ters, anlamlı bir korelasyon saptanmıştır (r=0.35, p<0.05).

Tartışma

Son 3 dekadda KAH risk faktörlerini tanımada büyük mesafeler alınmıştır. 1960'lı yılların sonun da KAH ve akciğer kanserini önleme amacıyla si garaya karşı başlatılan propagandadan sonra, 1970'li yıllarda hipertansiyon önemli risk faktörü olarak ilgi alanı bulmuştur. Son dekadda ise hiperkolesterolemi ve kolesterol düşürücü ilaçlar yoğun çalışmaların konusu olmuştur.

Çalışmamızda anjiyografik olarak tanı konan KAH ile serum lipid düzeyleri arasındaki ilişki in celenmiştir.

KAH olan ve olmayan grupların lipid değerle rine cinsiyetin etkisi araştırıldığında, erkek popü lasyonda TC, LDLC ve TC/HDLCün KAH ile an lamlı ilişkileri mevcutken, kadın hastalarda bütün parametreler KAH ile ilişkisiz görünmektedir (Tablo 2). Birçok çalışmada yaş, parametrelerin an lamlılıklarını etkileyen faktör olmakla beraber bizim çalışmamızdaki kadın ve erkek KAH'lı grup ların yaşları arasında belirgin farklılık yoktu. Dolayısıyla bu farklılığın sebeplerinden biri, çalış mamızdaki KAH'lı kadın olguların düşük sayısı olabilir. Daha önceki çalışmalarda ise kadınların yaş [3], HDLC [6,9,14] ve TG'ler [18,24,] bağımsız risk faktörleri olarak saptanmıştır.

Stamler, TC yüksekliğini nekropsideki koroner ateroskleroz şiddeti ile doğru orantılı bulmuştur [26]. MRIFT çalışması, bu ilişkisi ortaya koyan mega epidemiyolojik çalışmalardan biridir []. LDLC de HDLC ile beraber KAH ile en ilişkili lipid risk faktörü olarak söylenmiştir [18]. Çalışmamızda, KAH'lı popülasyonun çoğunluğunu teşkil eden er kekler arasında da bunlara benzer şekilde TC, LDLC, anlamlı olarak yüksektir ve tutulan damar sayısıyla, yaştan bağımsız olarak, direkt bağıntılıdır. Ayrıca LDLC, lezyon derecesi ile kore lasyon gösteren tek parametre olarak dikkati çekmektedir.

HDLC, çalışmamızdaki KAH'lı grupta kadın ve erkeklerde, ne KAH varlığı ile, ne de lezyonların yaygınlığı ve derecesi ile ilişkili gibi gözükme mekte, TC/HDLC'ün KAH'lı erkeklerdeki anlamlı yüksekliği ve tutulan damar sayısı ile korelasyonu ise TCün etkisindendir kanısını uyandırmaktadır. Yapılan çalışmalarda HDLC için benzer sonuçlara varılmışsa da [15,16,20,21,24] aksini savunanlar da çoğunluktadır [5,14,17,18]. Çok yeni bir çalışmada ise HDLC-2 subfraksiyonunun en iyi KAH prediktörü olduğu söylenmiştir [28]. Muhtelif çalışmalar arasındaki farklılıklar, Romm'a göre seçilen popülasyonların, KAH tarifinin ve metodların değişikliğinden dolayıdır[13].

TC'e karşı HDLC'ü ön plana alan çalışmaları savunanların başlıca itiraz noktalan, TC'ü normal sınırlar içinde olan popülasyonlarda da KAH'ın azımsanmayacak oranda olması ve HDLC-KAH ilişkisinin bunlarda kuvvetli olarak devam etmesi dir [12,14,28]. Romm'un çalışmasında KAH olanların %34'ünde TC<%200 mg bulunmuş, bunlarda yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın hastalığın yaygınlığı ve derecesi ile korelasyon gösteren tek lipid fraksi yonu olarak HDLC gösterilmiştir [13].

Ülkemiz için durum biraz değişiklik arz etmek tedir. Kuzey Amerika, Kuzey ve Orta Avrupa Ülkeleri, Avustralya ve Yeni Zelanda'da ortalama TC seviyeleri %220-280 mg arasında değişirken, Akdeniz Ülkeleri'nde bu oran %180-200 arasında dır [r29>]. Onat ve ark'nın çalışmaları, ülkemizdeki standartların Akdeniz Ülkeleri kategorisine soku labileceğini göstermektedir [30,31]. Bizim çalışma mızdaki değerler de bunları doğrular yöndedir. TC<%200 mg olanlara baktığımızda, bunların tüm olgularda %65, KAH olanlarda %61 gibi bir ekseri- yeti teşkil ettiği görülmektedir. Bu nedenle bu ol- gular tekrar incelemeye tabi tutulmuşlardır. KAH olanlarda yaş anlamlı olarak yüksek iken (p<0.05), LDL yine KAH'lı grupta belirgin olarak yüksektir (p<0.02). Diğer çalışmaların aksine HDLC ile KAH varlığı arasında ilişki gösterilmemiştir. Üstelik bu gruplarda beklenenin aksine HDLC değerleri daha düşük bulunmamıştır. Sonuçta, HDLC tayinlerinin rutin olarak bakılmasını önermeyen, ya da TC'ü düşük olan popülasyonlarda HDLC'ün yanıltıcı olacağını söyleyenlerle aynı neticelere vardığımız görülmektedir(21,22,32,35). Buna karşılık TC<%200 mg olan KAH popülasyonunda, tutulan damar sa yısı ile anlamlı korelasyon gösteren (r=0.35, p<0.05) tek lipid fraksiyonu olarak, HDLC karşımıza çıkmaktadır. Bu bağıntı, olguların yaşına da bağımlı değildir.

Bazı çalışmalarda TG'ler, özellikle de kadınlar ve Tip II diabetes mellitusu olanlarda, KAH ile ilişkili bulunmuşsa da [18,23,25,36] bizim çalışmamız da hiçbir grup veya alt gruplarda, bağımlı veya bağımsız olsun, KAH ile anlamlı değişiklik ve ko relasyon göstermemiştir.

Çalışmamızda kesin yargıya varmak için olgu sayısı belki yetersizdir. Risk etkenlerinin multi faktöryel olmasına karşın lipid değerlerinin, sade ce yaş ve cinsiyete göre olan değişikliklerinin KAH ile çoklu korelasyonu incelenmiştir. Ayrıca diüretik, beta bloker gibi lipid düzeylerine etki edebilecek ilaçların etkileri ihmal edilmiştir. Sonuç olarak, yukarıda belirttiğimiz eksik nok talara karşılık, toplumumuzdaki lipid düzeyleri nin, Akdeniz Ülkeleri için verilen sınırlardaolduğunu, erkek popülasyonda KAH lezyonlarının varlığı, yaygınlık ve şiddeti ile (belki de KAH prog nozu ile) en ilişkili lipid fraksiyonun LDLC olduğunu söyleyebiliriz. HDLC'ün, TC'ü <%200 mg olan KAH'lı popülasyonda koroner arter lez yonları ile anlamlı negatif bağıntı göstermesi de diğer bir ilginç sonuçtur. Bu iddiaların kesin leşmesi veya reddi için çalışmaların sürdürülmesi gereklidir.

Kaynaklar

1) Kannel WB, Castelli WP, Gordon T, McNamara PM: Serum cholesterol, lipoproteins, and the risk of coro- nary heart disease; the Framingham Study. Ann In- tern Med 74:1,1971.

2) Brensike JF, Levy RI, Kelsey LF, et al: Effects of the- rapy with cholestyramine on progression of coro- nary arteriosclerosis: results of the NHBLI Type II Coronary Intervention Study. Circulation 69:313, 1984.

3) Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Triat results: II. The relationship of reduction in incidence of co- ronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 251:365,1984.

4) American Heart Association and National Heart, Lung, and Blood Institute: The cholesterol facts: a summary of the evidence relating dietary fats, serum cholesterol, and coronary heart disease. Cir- culation 81:1721,1990.

5) Miller GJ, Miller NE: Plasma high density lipoprote- in concentration and development of ischaemic heart disease. Lancet 1:16,1975.

6) Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, et al: inciden- ce of coronary heart disease and lipoprotein choles- terol levels: the Framingham Study. JAMA 256:2835, 1986.

7) Watkins LO, Neaton JD, Kuller LH, for the MRFIT Research Group: Racial differences in high-density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease incidence in the usual-care group of the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Cardiol 557:538, 1986.

8) Brunner D, Weisbort J, Meshulam N, et al: Relation of serum total cholesterol and high-density lipopro- tein cholesterol percentage to the incidence of defi- nite coronary events: twenty-year follow-up of the Donob-Tel Aviv Prospective Coronary Artery Dise- ase Study. Am J Cardiol 59:1271,1987.

9) Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al: High- density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies. Circula- tion 79:8,1988.

10) Gordon DJ, Rifkind BM: High-density lipoprotein - the clinical implications of recent studies. N Engl J Med 321:1311,1989.

11) Manninen V, Elo MO, Frick MH, et al: Lipoprotein alterations and decline in the incidence of coronar; heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA 260:641,1988.

12) Miller M, Mead LA, Kwiterovich PO, Pearson TA Dyslipidemias with diserable plasma total choleste- rol levels and angiographically demonstrated coro- nary artery disease. Am J Cardiol 65:1,1990.

13) Rom PA, Green CE, Reagan, Rackley CE: Relation of serum lipoprotein cholesterol levels to presence and severity of angiographic coronary artery disease. Am J Cardiol 67:479,1991.

14) French JK, Elliot JM, Willians BF, et al: Association of angiographically detected coronary artery disease with low levels of high-density lipoprotein choleste- rol and systemic hypertension. Am J Cardiol 71:505, 1993.

15) Keys A: Alpha lipoprotein (HDL) cholesterol in the serum and risk of coronary heart disease. Lancet 2:603,1980.

16) Pocock SJ, Shaper AG, Phillips AN, Walker M, Whi- tehead TP: High density lipoprotein cholesterol is not a major risk factor for ischaemic heart disease in British men. Br Med J 292:515,1986.

17) Jenkins PJ, Harper R W, Nestel PJ: Severity of coro- nary atherosclerosis related to lipoprotein concen- tration. Br Med J 2:388,1978.

18) Dahlen GH, Guyon JR, Attar M, et al: Association of levels of lipoprotein Lp(a), plasma lipids, and other lipoproteins with coronary artery disease documen- ted by angiography. Circulation 74:758,1986.

19) Whayne TF, Alaupovic P, Curry MD, et al: Plasma apolipoprotein B and VLDL, LDL and HDL - cholesterol as risk factors in the development of co- ronary artery disease in male patients examined by angiography. Atherosclerosis 39:411,1981.

20) Holmes DR Jr, Elveback LR, Frye RL, et al: Associa- tion of risk factor variables and coronary artery di- sease documented with angiography. Circulation 63:293,1981.

21) British Cardiac Society Working Group on Corona- ry Prevention: Conclusions and recommendations. Br Heart J57.-188,1987.

22) Study Group, European Atherosclerosis Socitey: The recognition and management of hyperlipidemia in adults: a policy statement of the European Athe- rosclerosis Society. Eur Heart J 9:571,1988.

23) Study Group, European Atherosclerosis Socitey: Strategies for the prevention of coronary heart dise- ase. A policy statement of the European Atheroscle- ros'is Society. Eur Heart J 8:77,1987.

24) Readon MF, Nestel PJ, Craig IH, Harper RW: Lipop- rotein predictors of the severity of coronary artery disease in men and women. Circulation 71:881, 1985.

25) Castelli WP: The triglyceride issue: a view from Fra- mingham. Am Heart J 112:432,1986.

26) Stamler J: Epidemiology, established majör risk fac- tors, and the primary prevention of coronary heart disease. Parmley WW, Chatterjee K (eds). Cardio- logy Vol 2. Philadelphia, J.B. Lippincott Company. Chapter l, p.l 1988.

27) Stamler ], Wentword D, Neaton JD, for the MRIFT Cooperative Research Group: Is the relationship bet- ween serum cholesterol and risk of death from coro- nary artery disease continuous and graded; Fin- dings on the 356, 222 primary screens of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRIFT). JAMA 256:2823,1986.

28) Drexel H, Amann FW, Rentsch K, et al: Relations of the level of high-density lipoprotein subfractions to the presence and extent of coronary artery disease. Am J Cardiol 70:436,1992.

29) Mahley RW, Persot TP: Lipid abnormalities: mecha- misms, clinical classifications, and management. Parmley WW, Chatterjee K (eds). Cardiology Vol 2. Philadelphia, J. B. Lippincott Company, 1988. Chap- ter 2, p.l

30) Onat A, Şurdum-Avcı G, Şenocak M ve ark: Türki- ye'de Erişkinlerde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri Sıklığı Taraması: 2. İstanbul'da alınan sonuçlar (Türk Kardiyoloji Derneği ve T.C. Sağlık Bakanlığı Ortak Taraması). Türk Kardiyol Dem Arş 19:16, 1991.

31) Onat A, Şurdum-Avcı G, Şenocak M ve ark: Türki- ye'de Erişkinlerde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri Sıklığı Taraması: 4. Kanda kolesterol ve trigliserid düzeyleri. Türk Kardiyol Dern Arş 19:88,1991.

32) Shepherd J, Betteridge DJ, Durrington P, et al: Stra tegies for reducing coronary heart disease and dise rable limits for blood lipid concentrations: guideli nes of the British Hyperlipidemia Association. Br Med J 295:1245,1987.

33) British Cardiac Society VVorking Group on Coro nary Prevention: Conclusions and recommenda- tions. Br Heart J 57:188,1987.

34) The Expert Panel: Reprot of the National Choleste rol Education Program Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Arch Intern Med 148:36,1988.

35) National Heart, Lung, and Blood Institute Work shop, October 1988: Recommendations regarding public screening for measuring blood cholesterol. Arch Intern Med 149:1650,1989.

36) Mannien V, Tenkanen L, Manttari M, et al: Joint ef fects of serum triglycerids and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study- implications for treatmen. Circulation 85:37,1992.

37) Assman G, Schulte H: Relatibn of high-density li poprotein cholesterol and triglycerids to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PRO- CAM experience). Am J Cardiol 70:77,1992.