Abstract

Warfarin is an effective anticoagulant which is used for the prevention of arterial and venous thrombosis. Currently, this type of oral anticoagulant drugs are often used with various indications and rarely leads life-threatening bleeding. Although bleeding into the gastrocnemius muscle, is usually associated with trauma, it may very rarely result from warfarin overdose. In this article, we report a-41-year-old female case with hematoma in the gastrocnemius muscle due to low doses (i.e. 1.25 mg) of warfarin every other day.

Warfarin oral antikoagülanlar içerisinde çeşitli endikasyonlarla sık olarak kullanılmaktadır. Warfarin bazen hayatı tehdit edecek kadar ciddi kanamalara neden olabilmektedir. Bu kanamalar genellikle doza bağımlı olup warfarin dozunun artmasıyla paralel olarak artar. Çok nadiren de warfarini metabolize eden karaciğer enzimlerindeki gen mutasyonlarına bağlı olarak düşük dozlarda bile ciddi kanamalara neden olabilmektedir.

Case Presentation

Üç yıl önce aort darlığı nedeniyle kapak replasmanı uygulanan bu nedenle oral antikoagülan kullanan 41 yaşındaki bayan hasta, adet kanamasının artması ve sol diz bölgesinde şiddetli ağrı yakınmasıyla kliniğimize başvurdu. Öz geçmişi sorgulandığında oral antikoagülan (warfarin) dışında kanama yapabilecek herhangi bir ilaç kullanmadığı öğrenildi. Yapılan fizik muayenesinde; genel durumu iyi ve şuuru açık, arteriyel kan basıncı 110/80 mmHg, nabız 96/dk ritmik olarak saptandı. Kardiyovasküler sistem muayenesinde; kalp sesleri düzenli ve rahat duyulabilmekte ayrıca mekanik kapak sesi net olarak ayırt edilebilmekteydi. Ağız-mukoza muayenesinde diş etlerinde ve oral mukozada hafif ekimotik alanlar görüldü. Ekstremite muayenesinde ise sol dizde ve baldırda şişlik, hareket kısıtlılığı, ağrı ve yaygın ekimotik alanları belirlendi (Şekil 1). Diğer sistem muayenelerinde patolojik bir bulgu saptanmadı. Elektrokardiyografi (EKG) normal sinüs ritminde olup hız 100/dk ve transtorasik ekokardiyografide sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (VEF) %65 olarak belirlendi. Aort konumundaki yapay kapak fonksiyonları normal olarak değerlendirildi. Hemogram incelemesinde hemoglobulin (HB) 8.3 g/dl, hematokrit (Htc) %28.2, trombosit sayısı 538.000/mm3 olarak saptanırken, protrombin zamanının uzamış (PTZ: 147 sn, INR: 12.3) olduğu saptandı. Sol bacak ultrasonografisinde; popliteal fossada, medialde 14x47 mm boyutlu cilt altı yumuşak doku yerleşimli, içinde hiperekoik alanlar bulunan hematom ile uyumlu kistik lezyon izlendi. Popliteal fossa inferiorunda ise gastroknemius kası medial başında, komşu kas dokusunda bası oluşturan 60x34x17 mm boyutlu kas içi hematomla uyumlu kistik ve hiperekoik alanları olan heterojen lezyon saptandı. İnceleme alanına giren bacak posteriorunda cilt-cilt altı doku kalınlığı ve ekojenitesi artmıştı. Bu bölgedeki lezyonlar yönüyle, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı ile konsülte edilen hastaya cerrahi girişim düşünülmeyip konservatif tedavi önerildi. Tüm antikoagülan ve antiagregan ilaçları kesilen hastaya 1 ünite eritrosit süspansiyonu transfüzyonu ile 3 ünite taze donmuş plazma verildi. Hastanın takibinde INR değeri 3.1 kadar düştü ve iki hafta içinde hematom rezorbe oldu. Hastanın oldukça düşük dozlarda warfarin kullanmasına rağmen (gün aşırı 1.25 mg/gün) koagülasyon parametrelerinin hedefin çok üstüne çıkması hastada gen mutasyonu olabileceği ihtimalini düşündürdü. Bu amaçla hastaya genotip analizi ve sitokrom P450: CYP2C9 gen moleküler analizi yapıldı. Hastanın CYP2C9*1*3 genotipte olduğu yani CYP2C9 enziminin %5 kapasite ile çalıştığı belirlendi (Tablo 1). Hastaya, düşük dozda warfarin tedavisine başlanıp sürdürülmesi ve daha sık INR takibi yapılması gerektiği söylenerek sağlıklı olarak taburcu edildi.

Şekil 1: Sol bacakta gastroknemius kası hematomu.

Tablo 1: VKORC1 ve CYP2C9 gen polimorfizmi analizi

Discussion

Warfarin, kumarol türevi bir oral antikoagülandır ve etkisinin tam olarak ortaya çıkması için en az 48-72 saat gereklidir. Biyoyararlanımı %100’e yakındır. Gastrointestinal sistemden emilimi için safraya gereksinim vardır. Plazmada %99 oranında albümine bağlanır, bundan dolayı renal eliminasyonu yavaştır. Plazma yarılanma süresi (t1/2) 36 saattir.[1] K vitamini, Vitamin K epoksit redüktaz (VKOR) enzimi ile aktif hale geçerek faktör 2, 7, 9 ve 10’u aktifleştirir ve koagülasyon kaskadını başlatır. Warfarin VKOR enzimini inhibe etmek suretiyle K vitamininin etkilerini antagonize etmektedir.[2] Warfarin; atriyal fibrilasyonun eşlik ettiği kalp yetmezliği, venöz tromboemboli, protez kalp kapak hastalığı ve trombüs saptanan miyokard infarktüsü gibi pek çok durumda olası emboli riskini azaltmak amacıyla kullanılmaktadır. Warfarin, antitrombotik yararlarına karşı dar terapötik aralığı nedeniyle bazı hastalarda hayatı tehdit eden ciddiyette kanamalara yol açabilmektedir. Genellikle kanamalar genitoüriner, gastrointestinal, spinal ve intrakranial bölgede ve deride görülmektedir. Literatürde antikoagülan tedaviye bağlı retrofarengeal hematom, rektus kası hematomu, spinal hematom, özofagus hematomu gibi çok nadir yerleşim yerleri bildirilmiştir.[3-5] Ancak bildiğimiz kadarıyla travma olmaksızın oral antikoagülan kullanımına bağlı gastroknemius kası hematomu hiç bildirilmemiştir. Hastanın öykü ve tıbbi kayıtlarından daha önce de birkaç kez kan transfüzyonu gerektirecek derecede kanama nedeni ile hastaneye yattığı ve son yatışında Htc değerinin %38 HB değerinin 12 mg/dl olduğu anlaşıldı. Bu kanamaların ortaya çıktığı dönemlerde hastanın gün aşırı 1.25-2.50 mg warfarin kullandığı öğrenildi. Çok düşük dozlarda bile hastada ciddi kanama tablolalarının ortaya çıkışı bize gen mutasyonu ihtimalini düşündürdüğünden genotip analizi yapıldı. CYP2C9 (sitokrom P450 2C9) ve vitamin K epoksit redüktaz kompleks, alt ünite 1 (VKORC1) varyantları ile genotipine göre farklı seviyelerde warfarinin duyarlılığı gösterilmiştir.[6,7] CYP2 C9*1*3-VKORC1AB genotipinde enzim aktivitesinin %5 kapasite ile çalıştığı ve warfarine oldukça duyarlılık geliştiği bildirilmiştir.[8] Bu bulgular ışığında hastamız çok düşük doz warfarin (haftada 3 gün 1.25 mg/gün) idame tedavisi ile sıklıkla INR takibinin yapılması önerilerek taburcu edildi. Yakın zamanda Epstein ve ark.[9] tarafından Mayo klinikte yapılmış bir çalışmada; CYP2C9 ve VKORC1 genotipik varyasyonları olan hastalarda warfarin tedavisine başlanırken tahmini doz hesaplamasında genotip analizinin klinik etkinliği değerlendirilmiş ve kontroller ile karşılaştırılmış, sonuçta genotip analizi yapılan hastaların tüm nedenlere bağlı hastaneye yatışlarında %28, kanama veya tromboemboli riskinde %31 oranında düşüş sağlandığı bildirilmiştir. Bulgular warfarin tedavisi başlanacak her hastada genotip analizinin rutin yapılmasının tüm nedenlere bağlı hastaneye yatışları %30 oranında azalttığını göstermektedir.

Sonuç olarak, sadece bir çalışmanın verilerine dayanarak genotip analizinin warfarin tedavisi başlanacak her hastada yapılması gerektiği kanısına varmak için erken olduğu söylenebilir. Ancak genotip analizinin bizim olgumuzda olduğu gibi oldukça düşük dozlarda ve özellikle atipik yerleşimli kanamaların görüldüğü hastalarda yapılması gerektiği düşünülebilir. Ayrıca bizim olgumuzdan hareketle çok düşük dozlarda dahi kanama ihtimalinin olması nedeniyle hastaların yakın takibinin gerektiği ve kanamalarda gastroknemius kası gibi daha önce bildirilmemiş atipik yerleşimlerin olabileceği akılda tutulmalıdır.

Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.

References

1) Hirsh J, Dalen J, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001;119:8S-21S.

2) Moyer TP, O’Kane DJ, Baudhuin LM, Wiley CL, Fortini A, Fisher PK, et al. Warfarin sensitivity genotyping: a review of the literature and summary of patient experience. Mayo Clin Proc 2009;84:1079-94.

3) Narcı H, Türk E, Uğur M, Karagülle E. Rectus Sheath hematoma mimicking acute abdominal pain. Cukurova Med J 2012;37:243-46.

4) Dabbert O, Freeman DG, Weis AJ. Spinal meningeal hematoma, warfarin therapy, and chiropractic adjustment. JAMA 1970;214:2058.

5) Yaşa MH, Çildağ S, Taşkın F, Şen S, Yükselen V, Karaman C ve ark. Kumadine bağlı olarak gelişen intramural özofagus hematomu: Olgu sunumu. Akademik Gastroenteroloji Dergisi 2006;5:140-3.

6) Wang L, McLeod HL, Weinshilboum RM. Genomics and drug response. N Engl J Med 2011;364:1144-53.

7) Manolopoulos VG, Ragia G, Tavridou A. Pharmacogenetics of coumarinic oral anticoagulants. Pharmacogenomics 2010;11:493-6.

8) Flockhart DA, O’Kane D, Williams MS, Watson MS, Flockhart DA, Gage B, et al. Pharmacogenetic testing of CYP2C9 and VKORC1 alleles for warfarin. Genet Med 2008;10:139-50.

9) Epstein RS, Moyer TP, Aubert RE, O Kane DJ, Xia F, Verbrugge RR, et al. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco- Mayo Warfarin Effectiveness study). J Am Coll Cardiol 2010;55:2804-12.