Abstract

Acute rejection is one of the critical complications of heart transplantation. Early diagnosis and treatment of acute rejection following heart transplantation prevent the graft rejection and improve the survival rate. Currently, right ventricular endomyocardial biopsy (EMB) is considered the gold standard for the diagnosis of acute cardiac rejection. However, it is far from being comfortable method for the patients due its complicated implication technique and invasive nature. About 5-6% of the patients die within the first year of heart transplantation due to undiagnosed rejection or late diagnosis using biopsy technique. Intramyocardial cellular voltage amplitude measurement can be used as a noninvasive method for the diagnosis of and treatment of early acute rejection after heart transplantation.

Kalp yetersizliği, kalbin doku ve organların gereksinim duyduğu kanı yeterli olarak pompalayamaması olarak açıklanabilir. Etyolojik sınıflaması çeşitlidir. En yaygın nedenlerinden biri idiyopatik kardiyomiyopatidir, ikinci en sık neden ise kardiyomiyopati yapanlar arasında Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde iskemik kalp hastalığıdır.[1] Uzun süreli hipertansiyon ve kapak hastalıkları sonrasında kalp yetersizliği gelişebilir. Marfan sendromunda olduğu gibi kapak hastalığına sekonder kardiyomiyopati gelişimi daha nadir nedenlerdendir.[2] Christiaan Barnard’ın 1967’de insandan insana ilk kalp naklini gerçekleştirmesinden sonra birçok merkez kalp naklini kalp yetersizliği tedavisinde iyi bir alternatif tedavi olarak görmüş ve siklosporinin klinik kullanımı sayesinde de kalp nakli başarıya ulaşmıştır. Günümüzde kalp nakli, terminal kalp yetersizliği tedavisinde ilk tercih olarak kabul edilen, yaşamı uzatan ve hastaların yaşam kalitesini artıran etkin bir tedavi şeklidir. Ne yazık ki nakil süreci kalbin nakliyle bitmemektedir. İmmünsüpresyon tedavisinde son yıllardaki gelişmelere rağmen, implante edilen greftin, alıcı tarafından reddedilmesi gerek akut olarak, gerekse kronik dönemde karşımıza çıkmaktadır. Akut rejeksiyonların %90’ı ilk altı ayda görülürken, 12 aydan sonra, immünsüpressif tedavi azaltıldığı halde, daha az ortaya çıkmaktadır. Geç dönemde akut rejeksiyonlar çok nadirdir ve genellikle hastaların tedaviye uyumsuz oluşu ile veya immünsüpressif tedavisinin takibindeki yetersizlikle ilgilidir. Klinisyenler greftin reddini önlemede başarılı olmak, dolayısıyla nakil sonrası sağkalımı artırmak için akut rejeksiyon tanı ve tedavisini erken dönemde yapmak zorundadırlar. Bunun için nakilden sonraki ilk bir sene içinde akut rejeksiyonların takibinde rutin endomiyokardiyal biyopsi (EMB) belirli periyodlarda uygulanmaktadır.

Endomiyokardiyal biyopsi 1972’den beri rejeksiyon tanısı ve evrelemesi için altın standart olarak kullanılmaktadır.[3] Ne yazık ki EMB’nin invaziv bir yöntem olması ve beraberinde birtakım komplikasyonları getirebilme ihtimali nakil yapılan hastalarda hayal kırıklığına neden olmaktadır. Nakil yapılan bir hastaya ilk bir yıl içerisinde ortalama 15 ile 20 arasında biyopsi yapma gereksinimi duyulabilmektedir.[4] Bu durum maliyet artışını da beraberinde getirmektedir. Komplikasyon sıklığı merkezlerde %0.3-13 oranında olup başlıca komplikasyonlar: Perforasyon ve perikardiyal tamponad, pnömotoraks, sinir paralizi, venöz hematom, karotis ponksiyonu, triküspid kapak hasarı, malign aritmi, geçici komplet kalp blok’u ve supraventriküler taşikardi’dir.[5] Daha az sıklıkla koroner arterden sağ ventriküle fistül de bildirilmiştir.[6] Bunun dışında nakil yapılmış hastalarda yaklaşık %40 oranında humoral veya humoralle karışık rejeksiyon görüldüğü halde, EMB’lerin rutin histolojik değerlendirmesinde bu tür rejeksiyonun tespiti mümkün olmamaktadır. Oysa humoral rejeksiyon, kardiyak fonksiyonları hücresel rejeksiyondan daha fazla etkilemekte ve hastalar için daha tehlikeli olabilmektedir.[7] Biyopsinin duyarlılığını etkileyen bir faktör de “sampling error” denilen durumdur. Rejeksiyon sırasında görülen infiltratlar miyokardda homojen olmayan bir dağılım gösterebilir. Hastada rejeksiyon olduğu halde alınan biyopsiler infiltratın bulunduğu yeri yakalamamasından kaynaklanan negatif sonuçlar verebilir.[8,9] Bu durum akut rejeksiyon takibinde alternatif olarak kullanımı kolay, ucuz ve günlük tekrarlanabilir noninvaziv yöntemlere ilgiyi artırmıştır.

Ekokardiyografi ucuz ve noninvaziv bir yöntemdir. Diyastolik disfonksiyon varlığı rejeksiyon tanısında önemlidir ancak artmış diyastolik disfonksiyon ileri evre rejeksiyonda ortaya çıkabilir, bu da tanıda gecikmeye yol açar. Genel eko-Doppler parametrelerinin duyarlılığı %73 olarak bulunmuştur.[10] Bu yüzden rejeksiyon tanısında konvansiyonel eko parametreleri yanında PW-TDI (Pulsed wave tissue Doppler imaging) kullanılmaktadır. PW-TDI sol ventrikül diyastolik disfonksiyon incelemelerinde daha duyarlı olduğu ve pre- ve afterload değişikliklerinden daha az etkilendiği bilinmektedir. PW-TDI ile akut rejeksiyon kontrolünde subendokardiyal duvar hareketleri (motion) değerlendirilmektedir. Bunun için pik sistolik ve erken diyastolik duvar hareket hızları (Sm ve Em), sistolik zaman TSm (birinci kalp sesinin başlangıcındaki Sm), erken relaksasyon zamanı Tem (ikinci kalp sesinin başlangıcındaki Em dalgasının yaptığı pik) gibi parametreler değerlendirilir. Yapılan çalışmalarda akut rejeksiyonda ISHLT (The International Society of Heart and Lung Transplantation) sınıflandırmasına göre değerlendirilen biyopsilerde özellikle hafif hücresel reaksiyonu olanlarda morfolojik ve fonksiyonel diskordansın olduğu tespit edilmiş ve PW-TDI tekniğinin konvansiyonel pulsed wave eko’ya göre ventriküler disfonksiyonu daha erken tespit ettiği bildirilmiştir.[11] Erken ameliyat sonrası dönemde eko ile rejeksiyon takibi yapılabilse de taburcu olan hastalarda takip mümkün değildir. Ayrıca eko ile akut rejeksiyon tanısı klinisyene bağımlıdır. Bu nedenle ekokardiyografi rejeksiyon tanı ve takibinde yardımcı bir tanı aracı olarak kullanılmaktadır.

Sitoimmünolojik monitörizasyon (CIM) periferik kandaki T-lenfosit aktivasyonunu tespit eder. Aktive olmuş T-lenfositlerinin muhteviyatı lenfosit popülasyonunun %5’inden fazla ise akut rejeksiyon için anlamlı olmaktadır. Ancak benzer bulgu özellikle viral kaynaklı infeksiyonlarda da görülebilmektedir.[12,13] Dolayısıyla bu parametreler güvenli olmaktan uzaklaşmaktadır. Aynı zamanda lökosit morfolojisini incelemek subjektif bir yaklaşımdır. İsabetli ölçümler için klinik deney ve deneyime gereksinim duyulmaktadır. Ayrıca uzun dönem red fenomeninin saptanmasında yetersiz kalmaktadır. Sitoimmünolojik monitörizasyonun güvenirliği, nakil sonrası ilk altı aylık süre içerisinde veya ilk akut rejeksiyon atağına kadar yüksektir. Kalp nakli sonrası gelişebilecek akut ret veya infeksiyonun erken tanısında diğer tanı yöntemleri ile birlikte kullanılabilecek yararlı bir yöntemdir.[14]

Nükleer manyetik rezonans görüntüleme (NMR) ile rejeksiyon tanısı konulabileceği düşünülmüştür. Bu anlamda birçok çalışma ve görüntüleme teknikleri düşünülmüş olsa da söz konusu bulguların NMR ile tespiti çok ileri evre rejeksiyonda mümkün kıldığı için kullanımı kısıtlı olmaktadır.[15,16] Aynı şekilde, çeşitli radyonüklid görüntüleme teknikleri akut rejeksiyon tanısı için geliştirilmeye çalışılmıştır. 99TcPP veya 201Th rejeksiyon tanısı için yeterli duyarlılığa sahip değildir.[16] Bu yüzden kullanımları kısıtlı olmaktadır.

İntramiyokardiyal olarak hücresel voltaj amplitüdünün ölçülmesi, nakil sonrası akut rejeksiyon tanısının konulması ve tedavisinin izleminde noninvaziv bir yöntem olarak kullanılmaktadır.[17] İntramiyokardiyal elektrogram (IMEG), voltaj sinyallerinin ticari olarak elde edilebilecek özel bir pacemaker tarafından depolanması, bu voltajların manyetik algılayıcı bağlanmış kayıt cihazına kaydedilip daha sonra verilerin işlenerek bir diyagramda gösterilmesi esasına dayanır. Sistem noninvaziv ve rejeksiyon için duyarlı bir tanı aracı olması açısından önemlidir. Sistemin vücut içi ve vücut dışı aparatları vardır. Vücut içindeki aparatları: her iki ventriküle epikardiyal tutunmayı sağlayan uçları olan iletken kablo ve bunların bağlanabileceği (epigastrik bölgede cilt altında yapılan poşta saklanabileceği) özel bir pacemaker cihazından ibarettir. Şayet hastaya daha önceden mekanik dolaşım destek cihazı yerleştirilmişse infeksiyon riskini artırmamak için pace leadleri transvenöz yoldan endokardiyal olarak da yerleştirilebilir.[18] Vücut dışındaki aparatı ise pacemaker’a kayıtlı olan voltaj bilgilerini algılayan bir manyetik sensör ile bunun bağlanıp, voltaj bilgilerinin amplitüd diyagramına çevrildiği ve izlenebildiği bir kayıt cihazından ibarettir (Şekil 1).

Şekil 1: İntramyokardial elektrogram takip sisteminin çalışma prensibi. IMEG: İntramiyokardiyal elektrogram;

Dolayısıyla IMEG kayıtlarından alınan voltaj amplitüdlerindeki düşüş allogreftin akut rejeksiyon tanısı için bir tanı aracı olabilmektedir. Manyetik sensörden alınan voltaj kayıtları kayıt cihazından geçirilerek bilgisayar ortamında yorumlanabilmektedir. Sistem yatak başında hasta uyuduğu esnada kayıt alabilme özelliğiyle üstünlük sağlamaktadır. Sistem, aynı zamanda mevcut telefon-modem teknolojisine de sahip olduğundan, bu kayıtlar internet vasıtası ile klinik merkeze iletilebilmekte ve allogreftin durumu hasta kliniğe gelmeden değerlendirilebilmektedir (Şekil 1). Yapılan hayvan deneyleri ve klinik çalışmalar sonucu voltaj amplitüdündeki düşüşün %8’in altında olması ve bu düşüşün en az üç gün sürmesinin allogreftin akut rejeksiyonu için duyarlı ve özgül bir kriter olduğu yönünde uzlaşılmıştır.[19-22]

Voltaj kayıtlarının biventriküler yapılması hata şansını azaltsa da CMV infeksiyonu oluşması ya da yeni oluşmuş bir perikardiyal efüzyon veya QRS kompleksindeki morfolojik değişiklikler hatalı sonuçların yorumlanmasına neden olabilmektedir. Şayet klinik ve ekokardiyografik bulgular şüphe uyandırıyorsa bu durumda biyopsi uygulamak kaçınılmaz ve yerinde olacaktır. Amplitüd ve rejeksiyon ilişkisi Şekil 2’de gösterilmiştir.

Şekil 2: Berlin Alman Kalp Merkezinde nakil yapılmış bir hastanın ameliyat sonrası bir aylık dönemde çekilen intramiyokardiyal elektrogram kayıtları (QRS Amplitüdleri).

Standart olarak kullanılan EKG rejeksiyon tanısında faydalı olarak kullanılmıştır. Miyokardiyal ödem ve lenfosit infiltrasyonu voltaj düşüklüğünün nedeni olabileceği keşfedilmiştir.[23] Hetzer ve ark.[22] EMB ile IMEG sonuçlarını kıyaslayarak akut rejeksiyonda IMEG’nin duyarlılığını %100, özgüllüğünü ise %97 olarak bulmuş ve ekokardiyografi ile birlikte kullanımının humoral rejeksiyonda EMB’den üstün olacağını savunmuşlardır. Geçirilmiş infeksiyon varlığı, ritm bozuklukları sistemin güvenilirliğini azaltmaktadır. Pacemaker kullanımı gerektirmesi ve IMEG paternlerinde varyasyonlar görülebilmesi, uzun dönem kullanımına ait yeterli dökümanın literatürde yer almamış olması kullanımını sınırlamaktadır. Jia ve ark.[24] 2009’da 58 hastalık bir seriyi bildirmişlerdir. Periyodik olarak kaydedilen IMEG kayıtları EMB sonuçları ile karşılaştırılmıştır. Sonuç olarak duyarlılığı %79.2, özgüllüğü %87.8, pozitif prediktif değeri %82.4 negatif prediktif değeri 85.5 olarak bulunmuştur. Şayet IMEG bulguları diğer noninvaziv yöntemler ile (ekokardiyografi gibi) kombine edilirse duyarlılığın 99.1’e, özgüllüğün ise %99.2’ye yükselebileceği bildirilmiştir.[23] Endomiyokardiyal biyopsi lenfositik infiltrasyonu tespit ederek rejeksiyon evrelemesi yapabilse de humoral rejeksiyonun tespiti için yetersiz kalmaktadır. Sınırlı sayıda literatür desteği olsa da humoral rejeksiyonda IMEG üstünlüğü bildirilmiştir.[25] Knosalla ve ark.[26] 15 köpek üzerinde heterotopik kalp nakli uygulamış ve iki farklı gruba ayırarak hücresel ve humoral rejeksiyonda IMEG etkinliğini tespit etmeye çalışmışlardır. İntramiyokardiyal elektrogram erken dönemde ve emniyetli bir güvenlik aralığında humoral rejeksiyonu tespit etmeyi başarmıştır. Bipolar elektrot seçimi ile birlikte seri kayıtlar alınmasının güvenilirliği artırdığı bildirilmiştir. Berlin Alman Kalp Merkezi’nde IMEG 1990’lı yıllardan itibaren rutin olarak kullanılmış ve buna bağlı olarak nakil hastalarında yapılan EMB sayısı ciddi bir şekilde azaltılmıştır (Şekil 3).

Şekil 3: Berlin Kalp Merkezinde 1986 ile 2005 yılları arasında yapılan endomiyokardiyal biopsisi sayısının yıllara göre dağılımı.

Uzun süreli siklosporin kullanımının ilerleyen zaman içerisinde nörolojik komplikasyonlara yol açtığı bilinmektedir.[27] İntramiyokardiyal elektrogram sistemiyle yapılan rejeksiyon monitörizasyonu kullanılacak immünsüpressif ilaçların dozlarının ayarlanması için de önem arz etmektedir. İntramiyokardiyal elektrogram kullanımının pahalı bir yöntem olduğu düşünülse de pacemaker üretiminin ve kullanımının yaygınlığı maliyetin çok fazla olamayacağını göstermektedir. Sonuç olarak IMEG endomiyokardiyal seri biyopsilerine karşı ameliyat sonrası dönemde ve özellikle taburcu olmuş hastalarda noninvaziv rejeksiyon takibinde iyi bir alternatif olabilmektedir.

Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.

References

1) Andreoli TE, editor. Cecil essentials of medicine. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2001. Çeviri editörü: Çavuşoğlu H. 5. Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 2002: p. 56-7.

2) Kırali, E. Eren E, Mataracı İ, Çevirme D. Combined orthotopic heart transplantation and prophylactic ascending aorta replacement in a Marfan patient. Turk Gogus Kalp Dama 2011;19:434-6.

3) Nwakanma LU, Shah AS, Conte JV, Baumgartner WA. Heart transplantation. In: Cohn LH, editor. Cardiac surgery in the adult. 3rd ed. New York: McGraw-Hill; 2008. p. 1539-78.

4) Foerster A, Simonsen S, Frøysaker T. Heart transplantation in Norway. Morphological monitoring of cardiac allograft rejection. A 3-year follow-up. APMIS 1988;96:14-24.

5) Bourge RC, Rodriguez ER, Tan CD. Cardiac allograft rejection. In: Kirklin JK, Young JB, McGiffin DC, editors. Heart transplantation. New York: Churchill Livingstone; 2002. p. 494-5.

6) Sandhu JS, Uretsky BF, Zerbe TR, Goldsmith AS, Reddy PS, Kormos RL, et al. Coronary artery fistula in the heart transplant patient. A potential complication of endomyocardial biopsy. Circulation 1989;79:350-6.

7) Taylor DO, Yowell RL, Kfoury AG, Hammond EH, Renlund DG. Allograft coronary artery disease: clinical correlations with circulating anti-HLA antibodies and the immunohistopathologic pattern of vascular rejection. J Heart Lung Transplant 2000;19:518-21.

8) Becker AE, Heijmans CD, Essed CE. Chronic non-ischaemic congestive heart disease and endomyocardial biopsies. Worth the extra? Eur Heart J 1991;12:218-23.

9) Sharples LD, Cary NR, Large SR, Wallwork J. Error rates with which endomyocardial biopsy specimens are graded for rejection after cardiac transplantation. Am J Cardiol 1992;70:527-30.

10) Derumeaux G, Redonnet M, Soyer R, Cribier A, Letac B. Quantitative assessment of regional systolic and diastolic velocities by color doppler myocardial imaging during acut rejection in heart transplant recipients. Proceedings of the International Submit in Doppler Tissue Imaging, Madrid, 24-25 April 1997.

11) Dandel M, Hummel M, Meyer R, Müller J, Kapell S, Ewert R, et al. Left ventricular dysfunction during cardiac allograft rejection: early diagnosis, relationship to the histological severity grade, and therapeutic implications. Transplant Proc 2002;34:2169-73.

12) Ertel W, Reichenspurner H, Hammer C, Plahl M, Lehmann M, Kemkes BM, et al. Cytoimmunologic monitoring: a method to reduce biopsyfrequency after cardiac transplantation. Transplant Proc 1985;17:204-6.

13) Fieguth HG, Haverich A, Schaefers HJ, Wahlers T, Kemnitz J. Cytoimmunologic monitoring for the noninvasive diagnosis of cardiac rejection. Transplant Proc 1987;19:2541-2.

14) Mansuroğlu D, Kırali K, Güler M, Tuncer A, Eren E, Akıncı E, et al. Kalp transplantasyonlarında red fenomeninin sitoimmünolojik monitörizasyon yöntemi ile izlenmesi. GKDC Dergisi 1998;6:369-78.

15) Hirsch MS. Herpes simplex virus. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Principles and practice of infectious diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone; 1995. p. 1336-45.

16) Kirklin JK, Naftel DC, Levine TB, Bourge RC, Pelletier GB, O’Donnell J, et al. Cytomegalovirus after heart transplantation. Risk factors for infection and death: a multiinstitutional study. The Cardiac Transplant Research Database Group. J Heart Lung Transplant 1994;13:394-404.

17) Grauhan O, Warnecke H, Müller J, Knosalla C, Cohnert T, Voss A, et al. Intramyocardial electrogram recordings for diagnosis and therapy monitoring of cardiac allograft rejection. Eur J Cardiothorac Surg. 1993;7:489-94.

18) Buz S, Drews T, Weng Y, Muller J, Hummel M, Loebe M, Hetzer R. Heart transplantation after mechanical circulatory support. Transplant Proc 2000;32:583-4.

19) Warnecke H, Schüler S, Goetze HJ, Matheis G, Süthoff U, Müller J, et al. Noninvasive monitoring of cardiac allograft rejection by intramyocardial electrogram recordings. Circulation 1986;74:III72-6.

20) Warnecke H, Müller J, Cohnert T, Hummel M, Spiegelsberger S, Siniawski HK, et al. Clinical heart transplantation without routine endomyocardial biopsy. J Heart Lung Transplant 1992;11:1093-102.

21) Müller J, Warnecke H, Spiegelsberger S, Hummel M, Cohnert T, Hetzer R. Reliable noninvasive rejection diagnosis after heart transplantation in childhood. J Heart Lung Transplant 1993;12:189-98.

22) Hetzer R, Potapov EV, Müller J, Loebe M, Hummel M, Weng Y, et al. Daily noninvasive rejection monitoring improves long-term survival in pediatric heart transplantation. Ann Thorac Surg 1998;66:1343-9.

23) Rosenbloom M, Laschinger JC, Saffitz JE, Cox JL, Bolman RM 3rd. Noninvasive detection of cardiac allograft rejection by analysis of the unipolar peak-to-peak amplitude of intramyocardial electrograms. Ann Thorac Surg 1989;47:407-11.

24) Jia YX, Meng X, Sun LB, Han J, Chen YT. Using intramyocardial electrograms combined with other noninvasive methods for monitoring acute rejection following human heart transplantation. Chin Med J (Engl) 2009;122:136-9.

25) Grauhan O, Müller J, Pfitzmann R, Knosalla C, Siniawski H, Fietze E, et al. Humoral rejection after heart transplantation: reliability of intramyocardial electrogram recordings (IMEG) and myocardial biopsy. Transpl Int 1997;10:439-45.

26) Knosalla C, Grauhan O, Muller J, Pfitzmann R, Fietze E, Cohnert T, et al. Intramyocardial electrogram recordings (IMEG) for diagnosis of cellular and humoral mediated cardiac allograft rejection. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2000;6:89-94.

27) D. Çevirme, C. Köksal, M. Balkanay, H. Sunar. Early and late neurological complications after cardiac transplantation. Koşuyolu Kalp Dergisi 2011;14:56-9.