Abstract

Between August 2008 and August 2011, nine patients (3 girls, 6 boys; mean age 19±29 months) were admitted to our clinic with Williams syndrome. The mean body weight of the patients was 9454±5880 g. Two patients had supravalvular aortic stenosis (sAS), one had periferal pulmonary stenosis (PPS), one had supravalvular PS (sPS), two had sAS and sPS, and three had sAS and bilateral PPS. Two patients were not operated. Four patients were operated for sAS and PPS, one patient for sAS, valvular and sPS, one patient for PPS and sPS, and one patient for sAS operation. The gradients were decreased and remained unchanged during follow-up.

Williams sendromu, 7q11.23 kromozomundaki elastin geninin mikrodelesyonu sonucu oluşan, tipik yüz görünümü, büyüme geriliği, orta dereceli mental retardasyon, endokrinolojik anomaliler ve doğuştan kalp hastalığı ile karakterize bir sendromdur.[1] Doğuştan kalp hastalığının sıklığı %60-80’dir.[2] Elastin, özellikle büyük arterlerin duvar proteini olduğu için supravalvüler aort darlığı ve periferik pulmoner arter (PA) darlığı en sık görülen patolojilerdir.[2]

Bu yazıda, 2008-2011 tarihleri arasında kliniğimize kardiyak patolojileri nedeniyle başvuran, floresan in situ hibridizasyon (FISH) testi ile Williams sendromu tanısı doğrulanan dokuz olgunun (3 kız, 6 erkek) bulguları incelendi.

Case Presentation

Olguların ortalama yaşı 19±29 ay (dağılım, 3-96 ay), ortalama vücut ağırlığı ise 9454±5880 gram (dağılım, 3800-23800 gr) idi. Olguların ikisinde supravalvüler aort darlığı (AS), birinde periferik pulmoner darlık (PPS), birinde supravalvüler pulmoner darlık (PS), ikisinde supravalvüler AS ve supravalvüler PS, üçünde supravalvüler AS ve iki taraflı PPS saptandı. Eşlik eden kardiyolojik patolojiler atriyal septal defekt (n=2), patent duktus arteriozus (n=1), ventriküler septal defekt (n=1) idi (Tablo 1).

Tablo 1: Williams sendromlu olguların özellikleri

Olguların izlem süreleri ortalama 17±23 ay (dağılım, 2-74 ay) idi. Yedi olgu kardiyak patolojileri nedeniyle ameliyat edildi. Bunlardan dördüne supravalvüler AS giderilmesi ve hilustan hilusa pulmoner yamaplasti; bir olguya supravalvüler AS ve PS giderilmesi, pulmoner kapağa valvotomi; bir olguya yalnızca supravalvüler AS giderilmesi, bir olguya da PA ve dallarının rekonstrüksiyonu ameliyatı yapıldı (Tablo 1).

Olguların ekokardiyografik incelemelerinde belirlenen aort ve PA gradiyentleri Tablo 1’de verilmiştir. Ameliyat edilen olguların ameliyat öncesi kateter-anjiyografilerinde basınçlar sol ventrikülde 161±30 mmHg (dağılım, 119-199 mmHg), sağ ventrikülde 105±30 mmHg (dağılım, 51-141 mmHg) bulundu. Olguların ölçümleri Tablo 2’de verilmiştir.

Tablo 2: Ameliyat edilen hastaların anjiyografi ve ekokardiyografi bulguları

Ameliyat sonrası ekokardiyografik olarak değerlendirilen gradiyentlerde belirgin azalma saptandı, takipteki ölçümlerinde artış gözlenmedi (Tablo 2).

Supravalvüler AS giderilmesi ve PA’ların yama ile genişletilmesi ameliyatı yapılan bir olguda (olgu no: 7) ise ameliyat sonrası dirençli hipertansiyon gelişti. Ameliyat öncesi dönemde koarktasyon bulgusu olmayan olgunun ekokardiyografik incelemesinde arkus aort ve inen aortta 40 mmHg’lık gradiyent oluşturan darlık bulundu. Bilgisayarlı tomografide ameliyattaki aortik kanülasyon bölgesinde fibrozis ve inen aortta intimal kalınlaşmaya bağlı darlıklar saptandı (Şekil 1). Koarktasyon tamiri için olgu tekrar ameliyata alındı.

Şekil 1: Supravalvüler aort darlığı nedeniyle ameliyat edilen hastada kanülasyon bölgesinde gelişen darlık ve inen aortta intimal kalınlaşmaya bağlı lümende darlık (kontrastlı bilgisayarlı tomografi görüntüsü).

Diğer bir olguda (olgu no: 6) iki taraflı PA dallarında yaygın darlık olması nedeniyle her iki PA dalına balon anjiyoplasti uygulandı fakat gradiyentin azalmaması üzerine olgu ameliyat edildi (Şekil 2). Supravalvüler AS giderilmesi ve hilustan hilusa PA’ların yama ile genişletilmesi ameliyatı yapılan olguya ameliyat sırasında sağ koroner arter (sağ KA) yaralandığı için sağ iç meme arteri (İMA) ile sağ KA baypas yapıldı. Bu olgunun ameliyat öncesi supravalvüler AS gradiyenti 74 mmHg, sağ ventrikül basıncı 106 mmHg idi. Ameliyat sonrası ECMO (extracorporeal membrane oxygenator) ile yoğun bakıma alınan hasta ECMO’dan ayrılmayı tolere edemedi, iki gün sonra hipotansiyon ve düşük debi nedeni ile kaybedildi.

Şekil 2: Pulmoner arter dallarında iki taraflı çoklu ve yaygın darlık olan hastanın her iki pulmoner arter dalına balon anjiyoplasti uygulanmasından (a) önce ve (b) sonra alınan anjiyografik görüntüler.

İki olgu ameliyat edilmeden izlendi. Supravalvüler AS tanısı konulan olgunun başlangıç aort gradiyenti 15 mmHg iken iki yıl sonra 23 mmHg bulundu. Olgunun yıllık olarak takibine devam edilmektedir. İkinci olgunun PPS ve ventriküler septal defekti vardı. İlk ekokardiyografide (EKO) aort gradiyenti 10.9 mmHg, sol PA gradiyenti 35.9 mmHg, sağ PA gradiyenti 20.9 mmHg ölçüldü. Takibinin 3. yılında aort gradiyenti 33.6 mmHg, sol PA gradiyenti 23 mmHg, sağ PA gradiyenti 17.1 mmHg saptandı. Olgunun altı aylık aralarla izlemine devam edilmektedir.

Discussion

Williams sendromlu olgularda, 7q11.23 kromozomunda bulunan elastin genindeki mutasyon, arteriyel esnekliğin azalmasına, düz kas hücrelerinde ve fibroblastlarda proliferasyona, kısa elastik fibrillerin düzensiz yerleşimine yol açar. Büyük arterlerin media ve intima tabakalarında kalınlaşma, fibrozis ve luminal darlık görülür.[5-8]

Supravalvüler AS’de sinotübüler bileşke tutulumu tipiktir ve anjiyografik olarak kum saati görünümüne neden olur.[4] Olgularımız arasında da supravalvüler AS en sık rastlanan patoloji idi ve olguların biri hariç hepsinde vardı.

Scheiber ve ark.,[9] supravalvüler AS’yi erkeklerde daha fazla saptamışlardır. Başka bir çalışmada bu obstrüktif lezyonların Williams sendromlu Avrupalılarda sol tarafta, Asyalılarda ise sağ tarafta fazla olduğu bildirilmiştir.[10] Supravalvüler AS, bir olgu hariç, çoğunluğunu erkeklerin oluşturduğu olgularımızın hepsinde vardı. Bunun yanı sıra pulmoner darlık da benzer sıklıktaydı. Bayhan ve ark.nın[11] çalışmalarında da PPS ve AS Williams sendromlu olgularda benzer sıklıkta bildirilmiştir.

Williams sendromlu olgularda supravalvüler AS çoğunlukla ameliyat gerektirir.[9,10] Baklava dilimi şeklinde (tek sinüse), Doty tekniği ile Y şeklinde (2 sinüse), üç sinüse yama arteriyoplasti yöntemleri tanımlanmıştır. Doty tekniği ile aort kök genişletilmesinin, ameliyat sonrası dönemde gradiyenti mükemmel şekilde azalttığı bildirilmiştir.[6] Olgularımızın tümünde supravalvüler aort darlığını gidermede bu cerrahi teknik uygulandı.

Sağ ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu olan Williams sendromlu olgularda sonradan supravalvüler AS de gelişebildiği için dikkatli izlem önerilmektedir.[12] Yenidoğan iken orta dereceli PPS saptadığımız bir olgumuzda bir yaşında PPS’nin gerilediği, supravalvüler aort darlığının geliştiği görüldü.

Periferik pulmoner darlığı için balon dilatasyonu, darlığa stent yerleştirilmesi gibi kateter girişimleri, yamayla arteriyoplasti gibi cerrahi tedaviler uygulanır. Periferik pulmoner darlığı sıklıkla çoklu, yaygın ve distalde olduğundan kesici balon arteriyoplastisi daha iyi bir seçenek olabilir. Ancak Williams sendromlu olgularda diseksiyon, anevrizma, rüptür ve ani ölüm riski yüksektir ve kateter girişimlerinde dikkatli olunmalıdır. Damar dallanma bölgelerinde ve periferde stentlerin uzun dönem açık kalamaması nedeniyle bu bölgelere stent konulması önerilmez.[2] Olgularımızdan birine (olgu no: 6) PPS nedeniyle balon anjiyoplasti uygulandı, ancak gradiyenti düşmediği için daha sonra ameliyata alındı.

Literatürde biventriküler supravalvüler obstrüksiyon nedeniyle ameliyat edilen Williams sendromlu olgularda mortalitenin daha yüksek olduğu bildirilmiştir (%18-35).[5] Bizim biventriküler obstrüksiyon nedeniyle ameliyat ettiğimiz beş olgudan sadece biri, sağ ana KA yaralanması nedeniyle kaybedildi (olgu no: 6).

Supravalvüler AS genelde artma eğilimi gösterirken, PPS’in kendiliğinden iyileştiği bildirilmiştir.[6,9,10] Miyamura ve ark.[13] üç yaşında sağ ventrikül basıncını 102/8 mmHg buldukları bir olgunun 17 yaşındaki kateterizasyonunda ise basıncın 43/2 mmHg’ya gerilediğini saptamışlardır. Gandy ve ark.[2] asemptomatik ve sağ ventrikül basıncı subsistemik olan PPS’li olguların klinik olarak izlenebileceğini savunmaktadır. Sağ ventrikül basıncı sistemik düzeyde, sağ ventrikül disfonksiyonu bulguları olan olguların ise ameliyat endikasyonu vardır.[2] Pulmoner arter darlığı olan olgularımızda sağ ventrikül basıncı sistemik veya suprasistemik bulunarak ameliyat kararı alındı.

Aortoplasti yapılan olgulardan biri ameliyat sonrası dönemde gelişen komplikasyon bakımından özellik taşımaktadır. Aortun ameliyatta kanüle edilen bölgesinde fibrozis ve inen aortta da intimal kalınlaşmaya bağlı darlıklar gelişmiş idi. Bu durum, Williams sendromlu olgularda aort cerrahisi sırasında dikkatli olunması gerektiğini; ameliyatın damarda oluşturduğu değişikliklerin de hemodinamik strese ve beklenmedik komplikasyonlara yol açabileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak, Williams sendromlu olguların kardiyak patolojileri, mikrodelesyona uğrayan genin büyüklüğüyle doğru orantılı olarak ağırlığı değişen bir spektrum içinde yer alır. Tedavinin yöntemi ve zamanı olguya ve patolojiye özel olmalıdır. Supravalvüler AS en sık ve en önemli patolojidir. Darlıkta artış eğilimi nedeniyle olgular dikkatle izlenmelidir. Pulmoner arter darlıkları kendiliğinden iyileşebilir. Asemptomatik ve subsistemik sağ ventrikül basıncı olanlar daha konservatif izlenebilir. İzlenen olgu sayısı arttıkça farklı tedavi yöntemleri daha etkin karşılaştırılabilir.

Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.

References

1) De Rubens Figueroa J, Rodríguez LM, Hach JL, Del Castillo Ruíz V, Martínez HO. Cardiovascular spectrum in Williams- Beuren syndrome: the Mexican experience in 40 patients. Tex Heart Inst J 2008;35:279-85.

2) Gandy KL, Tweddell JS, Pelech AN. How we approach peripheral pulmonary stenosis in Williams-Beuren syndrome. Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu 2009:118-21.

3) Burn J. Williams syndrome. J Med Genet 1986;23:389-95.

4) Pober BR, Johnson M, Urban Z. Mechanisms and treatment of cardiovascular disease in Williams-Beuren syndrome. J Clin Invest 2008;118:1606-15.

5) Pham PP, Moller JH, Hills C, Larson V, Pyles L. Cardiac catheterization and operative outcomes from a multicenter consortium for children with williams syndrome. Pediatr Cardiol 2009;30:9-14.

6) Hickey EJ, Jung G, Williams WG, Manlhiot C, Van Arsdell GS, Caldarone CA, et al. Congenital supravalvular aortic stenosis: defining surgical and nonsurgical outcomes. Ann Thorac Surg 2008;86:1919-27.

7) Albacker TB, Payne DM, Dancea A, Tchervenkov C. Management of supravalvar aortic stenosis and severely depressed left ventricular function in a neonate with Williams syndrome. Eur J Cardiothorac Surg 2009;35:915-6.

8) Collins RT 2nd, Kaplan P, Rome JJ. Stenosis of the thoracic aorta in Williams syndrome. Pediatr Cardiol 2010;31:829-33.

9) Scheiber D, Fekete G, Urban Z, Tarjan I, Balaton G, Kosa L, et al. Echocardiographic findings in patients with Williams-Beuren syndrome. Wien Klin Wochenschr 2006;118:538-42.

10) Wang CC, Hwu WL, Wu ET, Lu F, Wang JK, Wu MH. Outcome of pulmonary and aortic stenosis in Williams- Beuren syndrome in an Asian cohort. Acta Paediatr 2007;96:906-9.

11) Baykan A, Onan SH, Sezer S, Akalın H, Özkırış A, Ceyran H, et al. Williams-Beuren sendromlu 31 olgunun retrospektif değerlendirilmesi. Erciyes Tıp Dergisi 2009;31:185-90.

12) Eroglu AG, Babaoglu K, Oztunc F, Saltik L, Demir T, Ahunbay G, et al. Echocardiographic follow-up of children with supravalvular aortic stenosis. Pediatr Cardiol 2006;27:707-12.

13) Miyamura H, Watanabe H, Tatebe S, Eguchi S. Spontaneous regression of peripheral pulmonary artery stenosis in Williams syndrome. Jpn Circ J 1996;60:311-4.