Özet

Nosocomial bacterial infections are a major cause of morbidity in hospitalized patients. Meropenem, a new antibiotic from carbapenem group, is being used frequently the treatment of such infections. The activity of meropenem on 75 bacteria isolated from Thoracic and Cardiovascular surgery Intensive Care Unit. Investigation made by using “broth microdilution method”.

The MIC₅₀ and MIC₉₀ values of meporenem for Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., methicillin ressitant and sensitive Staphylococcus aureus, methicillin resistant and sensitive Staphylococcus epidermis strains were found to be 4 and 32 μg/ml; 0.5 and 2 μg/ml; 4 and 16 μg/ml; 16 and 32 μg/ml; 4 and 16 μg/ml; 16 and 64 μg/ml; 2 and 8 μg/ml respectively. It has been detected that 8 strains of (72%) P.aeruginosa, 17 strains of (94%) Acinetobacter spp., 4 strains of (40%) methicillin resistant S.aureus, 5 strains of (63%) methicillin sensitive S.aureus, 4 strains of (40%) methicillin resistant S.epidermidis, 5 strains of (100%) methicillin sensitive S.epidermidis (100%) were sensitive to meropenem.

We think that Gram (-) bacterias and methicillin sensitive staphylococ species are sensitive to meropenem, but cases have to be chosen carefully because of the resistance problem

Karbapenem grubu antibiyotikler, özellikle gram negatif bakterilere etki ederek, bakterinin sitoplazmik membranındaki proteinlerle etkileşime girmekte ve hücre duvar bileşiklerinin sentezini bozarak hücre ölümüne neden olmaktadır. Karbapenem grubuna ait β-laktam bir antibiyotik olan meropenem, tianemisinin bir dimetilkarbamol pirolidinil türevidir. Meropenem stabil bir farmakolojik yapıya sahiptir, renal dehidropeptidaza karşı imipenemden daha dirençlidir ve toksisitesi daha düşüktür [3,4,5,6].

Yoğun bakım ünitelerindeki direnç gelişiminin önemi göz önünde bulundurularak bu çalışmada, Göğüs, Kalp ve Damar Cerrahisi Yoğun Bakım Ünitesi'nden hastane enfeksiyonu etkeni olarak izole edilen bakterilerin meropeneme olan duyarlılıklarının belirlenmesi amaçlanmıştır.

Yöntem

Göğüs, Kalp ve Damar Cerrahisi Yoğun Bakım Ünitesi'nden gönderilen çeşitli klinik örneklerden izole edilen 75 bakteri çalışma kapsamına alındı. Suşlar nozokomiyal infeksiyonlardan izole edildi. Hastanın hastaneye yatışından veya hastaneden çıkışından 72 saat sonra ya da herhangi bir ameliyat sonrası gelişmiş infeksiyondan 72 saat sonra ortaya çıkan infeksiyonlar nozokomiyal infeksiyon olarak kabul edildi [1]. Suşların 11'i Pseudomonas aeruginosa, 18'i Klebsiella pneumoniae, 13'ü Acinetobacter spp., 18'i Staphylococcus aureus, 15'i Staphylococcus epidermidis idi. Suşların 27'si trakeal aspirasyon mayi, 19'u yara, 14'ü kan, 6'sı idrar, 4'ü balgam, 3'ü peritoneal mayi, 2'si boğaz kültürü örneklerinden izole edildi.

Antibiyotik duyarlılıklarının belirlenmesinde mikrodilüsyon yöntemi kullanıldı. Bu yöntemle, suşların minimal inhibitör konsantrasyon (MIC) değerleri National Committee Control Laboratory Standards (NCCLS) standartlarına uygun olarak belirlendi [7]. Mikrodilüsyon yönteminde, toz hammadde olarak sağlanan meropenemin <0.5->256 μg/ml arasındaki konsantrasyonları kullanıldı. Mc Farland 0.5 bulanıklığındaki bakteri süspansiyonu 1/100 oranında sulandırılarak 5x10⁵ CFU/ml yoğunlukta bakteri süspansiyonu elde edildi. Önceden <0.5>256 μg/ml seri sulandırım yapılmış antibiyotik solüsyonu içeren kuyucuklara 50'şer μl bakteri süspansiyonu eklendi. Mikropleytler 35 ºC'de 16-20 saat inkübe edildi. Gözle üreme saptanmayan en düşük antibiyotik konsantrasyonu MIC olarak belirlendi. MIC değerleri >16 μg/ml olan suşlar dirençli, 8 μg/ml olanlar orta duyarlı, <4 μg/ml olanlar duyarlı olarak kabul edildi.

Bulgular

İn vitro meropenem duyarlılıkları araştırılan toplam 75 bakteri suşunun MIC değerlerinin dağılımı Tablo 1'de görülmektedir.

Buna göre; meropenem için elde edilen MIC₅₀ ve MIC₉₀ değerleri Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., metisilin dirençli ve duyarlı Staphylococcus aureus, metisilin dirençli ve duyarlı Staphylococcus epidermidis suşları için sırasıyla 4 ve 32 μg/ml; 0.5 ve 2 μg/ml; 4 ve 16 μg/ml; 16 ve 32 μg/ml; 4 ve 16 μg/ml; 16 ve 64 μg/ml; 2 ve 8 μg/ml; olarak tespit edilmiştir (Tablo 1).

Çalışılan suşların MIC, MIC50 ve MIC90 değerleri

Suşların meropenem duyarlılık oranları Tablo 2'de gösterilmiştir. Buna göre P.aeruginosa suşlarının 8'i (%72) duyarlı, 3'ü (%28) dirençli; K.pneumoniae suşlarının 17'si (%94) duyarlı, 1'i (%6) dirençli; Acinetobacter spp.'nin 9'u (%70) duyarlı, 4'ü (%30) dirençli; metisilin dirençli S.aureus suşlarının 4'ü (%40) duyarlı, 6'sı (%60) dirençli; metisilin duyarlı S.aureus suşlarının 5'i (%63) duyarlı, 3'ü (%37) dirençli; metisilin dirençli S.epidermidis suşlarının 4'ü (%40) duyarlı, 6'sı (%60) dirençli; metisilin duyarlı S.epidermidis suşlarının 5'i (%100) duyarlı olarak bulunmuştur.

Çalışılan suşların meropenem duyarlıkları

Tartışma

Yoğun bakım ünitelerinden izole edilen bakteri suşları daha yüksek antibiyotik direnci göstermektedirler. Son yıllarda kullanıma giren meropenem bu tür suşların tedavisinde sık olarak kullanılmaktadır. Meropenem, Enterobacteriaceae ve P.aeruginosa'ya karşı imipenemden daha aktiftir. Oysa imipenem, bazı Gram (+) koklara karşı daha yüksek aktivite gösterir. İmipeneme yapısal olarak benzeyen meropenem C1'deki bir metil grubu ve C2'deki bir yan zincirle farklılık gösterir [8]. Ayrıca meropenem, insan böbrek tubulus hücrelerindeki çinko metalloenzim özelliğindeki dihidropeptidaz-1 enzimine imipenemden farklı olarak dirençlidir [9]. Yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalarda oluşan enfeksiyonlardan en sık gözleneni olan pnömonilerde meropenem imipenemden daha etkilidir [1].

Yücesoy ve ark. yaptıkları çalışmada meropenem duyarlılıklarını K.pneumoniae'de %82, P.aeruginosa'da %80, MRSA'da %27.5, MSSA'da %76 olarak bildirmişlerdir [3]. Daryl ve ark. yaptıkları çalışmada ise meropenem duyarlılığı P.aeruginosa'da %97., K.pneumonia'da %100 olarak bildirilmiştir [10]. Jones ve ark. meropenemin Enterobacter, P.aeruginosa ve stafilokok suşlarında etkili olduğunu göstermiştir [11].

Çalışmamızda, P.aeruginosa suşlarının %72'si, K.pneumonia suşlarının %94'ü, Acinetobacter suşlarının %70'i, MRSA suşlarının %40'ı, MSSA suşlarının %63'ü, MRSE suşlarının %40'ı, MSSE suşlarının %100'ü meropeneme duyarlı olarak bulunmuştur. Bu sonuçlar meropenemin Gram (-) bakterilerde ve metisiline duyarlı stafilokok suşlarında etkili olduğunu göstermektedir. Duyarlılık oranlarımız yukarıdaki çalışmalarla uyumludur. Ancak, direnç oranlarının bazı suşlar için yüksek bulunmuş olmasının nedeni, bakterilerin yüksek direnç gösteren nozokomiyal infeksiyonlardan izole edilmesi olabilir.

Yapılan çalışmalarda MRSA suşlarında meropenem direncinin MSSA suşlarına oranla daha fazla olduğu belirlenmiştir. Koç ve ark [12] MRSA suşlarında meropenem duyarlılığının %30, MSSA suşlarında ise %97 olduğunu bildirmişlerdir. Çalışmamızda, MRSA suşlarında duyarlılık %40, MSSA suşlarında %63 olarak bulundu. Bizim çalışmamızdaki duyarlılık oranları bu çalışmalarla paralellik göstermektedir.

Çalışmamızda bakteri suşları için elde ettiğimiz MIC₅₀ ve MIC₉₀ değerleri Tablo 2'de göste-rilmiştir. Çeşitli çalışmalarda K.pneumoniae için elde edilen MIC₉₀ değerleri 0.25, 1 ve 16 μg/ml [3,10,13], P.aeruginosa için elde edilen MIC₅₀ değerleri 0.12, 1.8 μg/ml [3,10,14],, MRSA için elde edilen MIC₅₀ değerleri 32 μg/ml [3] şeklindedir. Çalışmamızdaki MIC₅₀ ve MIC₉₀ değerleri bu literatürdeki değerlerle paralellik göstermektedir.

Bu sonuçlar meropenemin gram negatif bakterilerde etkili olduğunu göstermektedir. Özellikle çoklu direncin söz konusu olduğu infeksiyonlarda meropenem güvenle kullanılabilecek bir antibiyotiktir. Ancak kullanıma başlamadan önce mutlaka antibiyotik duyarlılık test sonuçlarının beklenme gerekmektedir. Ayrıca, yaygın kullanıma bağlı olarak ileride direnç oranlarının daha da çok artacağı göz önünde bulundurularak diğer alternatiflerin de gözden geçirilip daha seçici davranılması uygun bir yaklaşım olacaktır.

Kaynaklar

1) Garau J, Blanquer J, Cobo L, et al. Prospectiv, randomised, multicentre study of meropenem versus imipenem/cilastatin as empiric monoherapy in severe nonsocomial infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997,16:789-796.

2) Wise R, Ashby JP, Andrews JM. The antibacterial activity of meropenem in combination ith gentemicin or vancomycin. J Antimicrob Chemother 1989,24 (Suppl.A):233-238.

3) Yücesoy M, Yuluğ N. Meropenem’in bazı Gram negatif ve pozitif bakteriler üzerine in vitro etkisi. Mikrobiyol Bült 1997,31:245-251.

4) Chambers HF, Neu HC. Other b-lactam antibiotics, p:264-272. In Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (ed), Principles and Practice of Infections Diseases. 1995, 4th ed. Churchill Livingstone, New York.

5) Visser MR, Hoepelman IM, Beumer H, et al. Compariative in vitro antibacterial activity of the new carbapemen meropenem. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1980,8:1061-1064.

6) Ferrara A, Grassi G, Grassi FA, et al. Bactericidal activity of meropenem and interactions with other antibiotics. J Antimicrob Chemother 1989,24(Suppl.A):230-250.

7) NCCLS: National Committee Control laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria that grow aerobically. 1997:M7/A3.

8) Sumita Y, Innoue M, Mitsuhashi S. In vitro antimicrobial activity and beta-lactamase stability of the new carbapenem SM-7338. Eur J Clin microbiol Infect Dis 1993,8:908-911.

9) Moellering RC, Eliopoulos GM, Sentochnik DE. The Carbapenems: new broad spectrum betalactam antibiotics. J Antimicrob Chemother 1989, 24 (suppl. A): 1-7.

10) Hoban DJ, Jones RN, Yamane N, et al. IN vitro activity of three carbapenem antibiotics. Diagn. Microbiol Infect Dis 1993, 17:299-305.

11) Jones RN, Alridge KE, Allen SDT, et al. Multicenter in vitro evaluation of SM 7338, a new carbapenem. Antimicrob Agents Chemother 1989,33:562.

12) Koç AN, Evrensel N, Kaymakçı G, et al. Staphyhococcus aureus suşlarında metisilin direnci, meropenem ve çeşitli antibiyotiklere duyarlılık. ANKEM Derg 1996, 10 (No. 4): 433-437.

13) Kocabeyoğlu Ö, Koşan E, Diler M, et al. Meropenemin Gram-negatif bakteriler üzerine etkinliğinin imipenemle karşılaştırmalı araştırılması. XXVII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi Program ve Özet Kitabı: 229.

14) Clarke AM, Zemcov SJV: In vitro activity of meropenem against cilical isolates obtained in Canada. J Antimicrob Chemother 1989, 24 (Suppl. A): 47-55.