Özet

Purpose:

Supraventricular and ventricular arrhythmias can increase mortality and morbidity after coronary bypass surgery. The aim of this study was to assess the prophylactic effects of amiodarone on postoperative arrhythmias and left ventricular function.

Methods:

In this randomized study, 50 patients were given amiodarone (25 patients, Group 1) or placebo (25 patients, Group 2) immadiately after elective coronary bypass surgery. Amiodarone was administered as a 1200 mg/day infusion for one day, followed by 600 mg/day for 7 days and 200 mg/day orally for two months. The patients were followed-up for arrhythmias and left ventricular function by electrocardiography and echocardiography.

Results:

Postoperative supraventricular arrhythmias occured in 3 of 25 patients in the amiodarone group (12%) and 12 of the 25 patients in the placebo group (48%) (p <0.05). Ventricular arrhythmias occurred in one patient in the amiodarone group (4%) and 5 patients in the placebo group (20%). Left ventricular ejection fraction decreased at first week and recovered at thirth week in both grups. Pulmonary and liver function tests did not change.

Conclusions:

Postoperative amiodarone theraphy in patients undergoing coronary bypass surgery is well tolerated, significantly reduces the incidence of postoperative arhythmias and does not change left ventricular function.

Aritmiler koroner bypass cerrahisi sonrası erken dönemde, özellikle sol ventrikül fonksiyonu kısıtlı olan hastalarda morbidite ve mortalite riskini artırabilen önemli bir komplikasyondur [1]. Bu aritmilerin aort-koroner bypass greftleme (AKBG) cerrahisi sonrası erken dönemde oluşma sıklığı %11-40 arasında değişmektedir [2-4]. Cerrahi ve anestezideki gelişmeler ile miyokard korunmasındaki ilerlemelere rağmen bu aritmilerin sıklığında önemli bir azalma sağlanamamıştır. Bu nedenle aritmilerin profilaksi ile azaltılmaya çalışılması önerilmektedir [2,3,5]. Amiodaron, supraventriküler ve ventriküler aritmilerin tedavisinde başarı ile kullanılan class III antiaritmik ilaçtır [6-8]. AKBG operasyonları öncesi profilaktik kullanımı postoperatif aritmi sıklığını azaltmakla birlikte, anestezik ilaçlar ile yaptığı etkileşim neticesinde pulmoner ve hepatik disfonksiyon ve düşük kalp debisine neden olabildiği bildirilmektedir [9]. Amiodaron negatif inotropik etkisi nedeni ile özellikle sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda kalp yetmezliğine neden olduğu bilinmektedir [10,11]. Amiodaronun, AKBG operasyonlarından sonra kullanımı ise, anestezik ajanlarla etkileşmeden doğan sorunları azaltacaktır [9]. Çalışmada, postoperatif erken dönemde kullanılan proflaktik amiodaron kullanımının aritmi sıklığına ve sol ventrikül fonksiyonlarına olan etkisini araştırmayı amaçladık.

Yöntem

Ocak 98 - Haziran 98 ayları arasında, Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniği'nde, iskemik kalp hastalığı nedeni ile koroner bypass cerrahisi uygulanan 50 hasta, postop erken dönemde amiodaron kullanan 24 erkek ve 1 kadın toplam 25 hasta (Grup 1), amiodaron kullanmayan plasebo grubunda 24 erkek ve 1 kadın toplam 25 hasta (Grup 2) olarak 2 'ye ayrıldı. Hastaların yaş ortalaması Grup 1 ve 2'de sırasıyla 59,88 ± 9,19 ile 57,72 ± 7,95 olup, 42 ile 72 arasında değişmekteydi. Operasyona girmeden önce supraventriküler taşikardi saptananlar, kronik obstrüktif akciğer hastaları, B - bloker kullananlar, tiroid disfonksiyonu olanlar, reoperasyona alınacak olanlar, konkomitant AKBG ve kapak operasyonu yapılacak hastalar randomizasyon amacıyla çalışmaya alınmadı. Preoperatif digoksin kullanan hastaların medikasyonları operasyondan bir hafta önce kesildi. Her iki grup yaş, cinsiyet, NYHA göre efor kapasitesi, preoperatif kullanılan ilaçlar (digital), sistemik hastalıklar (diabetes mellitüs, hipertansiyon, hasta damar sayısı), cerrahi teknik (aorta kros klemp zamanları, total perfüzyon süreleri, kullanılan safen ven ve internal mammaryan arter greftleri), miyokard perfüzyonu (geçirilmiş miyokard infarktüsü, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu) yönünden değerlendirmeye alındı. Hastaların hepsi, median sternotomi ile açıldı, klasik arteriyel ve venöz kanülasyon yapılarak kardiyopulmoner bypassa geçildi. Orta derecede hipotermi (32ºC) uygulandı. Sıcak kan ve soğuk kristalloid (St Thomas II) kardiyopleji ile miyokard korunması yapıldı. Postoperatif dönemde ilk 3 gün devamlı EKG monitorizasyonu, sonrasında günlük EKG kontrolleri yapılarak postoperatif aritmiler tespit edildi. Postoperatif hemen amiodaron infüzyonu başlanarak ilk gün 1200 mg'a tamamlandı, takiben oral olarak ilk 7 gün için 600 mg/gün, sonraki 1 ay içinde 200 mg/gün verildi. Preoperatif, postoperatif 1. ve 3. hafta ekokardiyografik olarak sol ventrikül fonksiyonları değerlendirildi.

İstatistik

Her iki grubun özellikleri arasındaki fark ki kare ile, amiodaron verilenler ile verilmeyenlerin karşılaştırılması ise iki ortalama arasındaki farkın anlamlılık testi (student t) ile değerlendirilmiştir.

Bulgular

Grup 1 ve 2'deki hastaların yaş, NYHA sınıflandırmasına göre fonksiyonel kapasiteleri, dijital kullanımları, diabetes mellitüs, hipertansiyon, miyokard infarktüsü, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonları, karaciğer ve akciğer fonksiyonları ve hasta damar sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (Tablo 1). Her iki grubun intraoperatif ortalama aort kros klemp zamanı, total perfüzyon süresi, safen ven ve internal mammaryan arter kullanım yüzdeleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Tablo 2). Postoperatif supraventriküler aritmi sıklığı Grup 1'de %12, Grup 2'de %48 olup her iki grup arasında amiodaron kullanan grup lehine belirgin fark saptandı (p < 0,05) (Tablo 3). Plasebo grubunda 4 hastada (%16) atrial prematüre vuru, 7 hastada (%28) atrial fibrilasyon ve 1 hastada(%4) atrial flatter saptandı (Tablo 4). Plasebo grubundaki atrial fibrilasyon 7 hastanın 4'ünde postoperatif 1. gün, 3'ünde ise 3. gün saptandı. Buna karşın Grup 1'deki 25 hastadan 2'sinde (%8) postoperatif 2. gün atrial fibrilasyon gelişirken sadece bir hastada (%4) atrial prematüre vurular gelişti. Grup 1'de bir hastada (%4), plasebo grubunda ise 5 hastada (%20) ventriküler aritmi saptandı (Tablo 5). Grup 1 ve 2'deki hastaların postoperatif dönemde yapılan pulmoner ve hepatik fonksiyonları her iki grupta benzerdi (Tablo 6). Her iki gruptaki hastaların sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ortalamaları preoperatif döneme (Grup 1 için %65.36 ± 4.56, Grup 2 için %60.88 ±9.07) göre postoperatif 1. haftada %10 oranında azalmasına (%56.07 ±5.94, %55.55 ±5.91) karşın 3. haftada preoperatif değerlere yükseldi (%61.53 ±5.69'a karşın %58.35 ±3.59).

Tartışma

AKBG operasyonları sonrası, kardiyoplejisi aritmi sıklığının azalmasının hastanede yatış süresini ve hastanın maliyetini azalttığı bildirilmektedir [12]. ß-bloker kullanımına rağmen hastaların %25-30'unda geçici semptomatik supraventriküler aritmi atakları izlenmiştir [1]. Ayrıca, ß -bloker, kronik obstruktif akciğer hastalığı, diabetes mellitüs, kötü ventrikül fonksiyonları olan hastalarda tercih edilmemektedir [13]. Bu nedenle yeni tedavi arayışına ihtiyaç duyulmuş olup, amiodaron kullanımı önerilmiştir [12]. AKBG sonrası atrial fibrilasyonu önlemede amiodaronun güvenilirliği ve yeterliliği halen tartışmalıdır. Redle ve arkadaşları [14] AKBG sonrası profilaktik olarak oral amiodaron kullanımının atrial fibrilasyon insidansını yeteri kadar azaltmadığını bildirdiler. Buna karşın intravenöz yükleme dozu ile başlanan amiodaronun postoperatif atrial fibrilasyonu önemli derecede azalttığı yönünde çalışmalar vardır [15,16]. Kliniğimizde aritmi görülme sıklığı %20 olup, çalışmamızda intravenöz yükleme dozu ile başlanıp oral devam edilmiştir. Preoperatif dönemde amiodaron kullanımının anestezik ajanlarla etkileşimi nedeniyle pulmoner disfonksiyon, hipotansiyon, hepatik disfonksiyon ve düşük kalp debisine neden olduğu bildirilmektedir [9]. Buna karşın Daoud ve arkadaşlarının [12] çalışmasında, preoperatif amiodaron kullanımı ile postoperatif mortalite ve morbidite riskinde artış saptanmamıştır. İntravenoz amiodaron kullanımı ile hastaların %2'inde konjestif kalp yetmezliğinin gelişeceği bildirilmektedir [11]. İntravenoz uygulandığı zaman amiodaronun negatif inotropik etkisi olduğu gösterilmiş olmasına rağmen, oral kullanımda kısa ve orta dönemde bu etkisi netlik kazanmamıştır. Uzun dönem amiodaron tedavisinin ventrikül fonksiyonları ya da egzersiz performansı üzerine etkisinin olmadığı bildirilmiştir [17-20]. Çalışmamızda, amiodaron kullanan hasta grubunda, preoperatif döneme göre postoperatif 1. haftada sol ventrikül fonksiyonlarının hafif azaldığı, 3. haftada normal düzeylere geldiği ve amiodaronun bu doğal seyri değiştirmediği gösterilmiştir. Postoperatif 1. haftadaki sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonundaki hafif azalma kardiyopulmoner bypassın etkilerine bağlanmıştır. Antiaritmik ilaç kullanımının %2-23 oranında proaritmi oluşturduğu bildirilmektedir. Amiodaronun sebep olduğu proaritmilerle (sık ventriküler prematüre vurular, ventriküler taşikardi, fibrilasyon ya da flutter, torsade de pointes) ilgili yayınlarda bunların bir kısmının benign ve tedavi gerektirmediği, bazılarında ise tedavinin sonlandırılmasına gerek duyulduğu belirtilmektedir. Bunun, amiodaronun başlangıç yükleme dozunun verilmesi sırasında ventriküler aritmiyi başlatacak geçici elektrofizyolojik imbalansın sonucu ortaya çıktığı öne sürülmektedir. Class IC antiaritmikler ve amiodaronun proaritmi insidansı %3,9'dur. Buna karşın Class IA' da yer alanlar %9,9-15,4 gibi yüksek oranlara sahiptir [21]. Bizim amiodaron alan bir hastamızda gözlenen nadir ventriküler prematüre vuruları kendiliğinden düzeldi ve proaritmi olarak kabul edilmedi. Plasebo grubunda ise 5 hastada ventriküler prematüre vurular saptandı. Bu hastaların üçündeki aritmi kendiliğinden düzelirken, iki hastada bolus %2' lik lidokain hidroklorür uygulaması gerekli oldu. Amiodaron karaciğerde metabolize edilen diğer kardiyoaktif ilaçlarla (digoksin, warfarin, kinidin, prokainamid, flekainid, propofenon ve fenitoin) etkileşir. Amiodaron kullanan hastalar birlikte digoksin kullanılıyorsa kan dioksin düzeyi iki katına, warfarin kullanılıyora protrombin zamanı üç katına çıkabilir. Bu ilaçların birlikte kullanımı gerekiyorsa, birlikte kullanılan ilacın dozu azaltılmalı veya bu hastalar yakın takipte tutulmalıdır. İlacın klinik kullanımı toksisite riski nedeni ile sınırlı kalmasına rağmen, kardiyak toksisite insidansı çok düşüktür [22]. Diğer yan etkilerinin çoğu doza bağlıdır. Bunlar titreme, bulantı, hepatit ve periferik nöropati olarak sayılabilir. En ciddi doza bağlı yan etki pulmoner toksisitedir. Dusman ve arkadaşları [23] 50-800 mg/gün amiodaron alan 573 hastanın 33'ünde (%6) pulmoner toksisite bildirdi. Bu hastaların hepsi 40 yaşından büyük ve 300 mg/gün'den fazla ilaç alıyorlardı. Doza bağlı olmayan yan etkiler ise dermatolojik reaksiyonlar ve hipotiroidi ya da hipertiroididir. Bizim amiodaron kullanan çalışma grubumuzdaki hastalar 200 mg/gün alıyorlardı ve hiçbirinde komplikasyon gelişmedi.

Bu çalışmada her iki gruptaki hastalar ilk üç gün devamlı EKG takibi, sonrasında günlük EKG kontrolleri yapılarak postoperatif aritmiler saptanmıştır. İlk 3 günden sonraki dönemde her iki gruptaki hastaları telemetri veya holter ile takip etmediğimiz için kısa süreli aritmileri gözden kaçırmış olabiliriz. Yine de postoperatif erken dönemde amiodaron kullanımının supraventiküler aritmiyi etkin bir şekilde azalttığı, anestezik ajanlarla etkileşimden doğacak pulmoner disfonksiyon, hipotansiyon, hepatik disfonksiyon, düşük kalp debisi gibi komplikasyonlara neden olmadığı, sol ventrikül fonksiyonlarını etkilemediği söylenebilir. Bu veriler ışığında supraventriküler aritmilerin proflaktik tedavisinde postoperatif erken dönemde, intravenöz amiodaron, takiben oral amiodaron kullanımının etkin ve güvenilir olduğunu düşünüyoruz.

Kaynaklar

1) Lauer M, Eagle K. Arrhythmias following cardiac surgery. In Podrid, P, Kowey P, eds. Cardiac Arrhythmia. Mechanism, Diagnosis, and Management. Baltimore: Williams and Wilkins, 1995;1206.

2) Leitch JW, Thomson D, Baird DK, et al. The importance of age as a predictor of atrial fibrillation and flutter after coronary arter bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;100:338-42.

3) Creswell LL, Schuessler RB, Rosenbloom M, et al. Hazard of postoperative atrial arrhythmias. Ann Thorac Surg 1993; 56:539-49.

4) Hashimoto K, Istrup DM, Schaff HV. Influence of clinical and hemodynamic variables on risk of supraventricular tachycardia after coronary artery bypass. J Thorac Cardiovasec Surg 1991;101:56-65.

5) Cox JL. A perspective of postoperative atrial fibrillation in cardiac operations. Ann Thorac Surg 1993;56:405-9.

6) Brodsky MA., Allen BJ, Walker C J , et al. Amiodarone for maintenance of sinus rhythm after conversation of atrial fibrillation in the setting of a dilated left atrium. Am J Cardiol 1987;572-5.

7) Gold RL, Haffaje CI, Charos GS, et al. Amiodarone for refractory atrial fibrillation. Am J Cardial 1986:57:124-7.

8) Sager CS, Stewenson RW, Nademance K, et al. Amiodarone is highly effective in maintaining NSR in refractory atrial fibrillation/ flutter. J Am Coll Cardiol 1993;21:203.

9) Micleborough LL, Maruyiama H, Mohamed S, et al. Are patients receiving amiodarone at increased risk for cardiac operations? Ann Thorac Surg 1994;58:622.

10) Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone associated proarrhytmic effects: A review with special reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med 1994;121:529.

11) Makkar RR, Fromm BS, Steinman RT, et al. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA 1993;270:2590.

12) Daoud EG, Stricberger SA, Man KC. Preoperative amiodarone as prophylaxis against atrial fibrillation after heart surgery. N Eng J Med. 1997;337:1785-91.

13) Frishmann WH. Adrenoceptor antagonist: New drugs and new indications. N Eng J Med. 1981;305:500-6.

14) Redle JD, Khurana S, Marzan R, et al. Prophylactic low dose amiodarone versus placebo to prevent atrial fibrillation in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. J Am Coll Cardiol 1997;29:289.

15) Hohnloser SH, Meinertz T, Dammbacher T, et al. Electrocardiographic and antiarrhythmic effects of intravenous amiodarone. Am Heart J 1991;121:89-95.

16) Lee SH, Chang CM, Lu MJ, et al. Intravenous amiodarone for prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 2000;70: 157-61.

17) Cleland JG, Dargie HJ, Findlay IN, et al. Clinical, haemodynamic and antiarrhytmic effects of long term treatment with amiodarone of patients in heart failure. Br Heart J 1987;57:436-45.

18) Harris L, McKenna WJ, Rowland E, et al. Side effects of long term amiodarone therapy. Circulation 1983;67:45-51.

19) Pfisterer M, Burkart, Muller-Brand J, et al. Important differences between short and long term hemodynamic effects of amiodarone in patients with chronic ischemic heart disease at rest and during ischemia - induced left ventricular dysfunction. JACC 1985;5:1205-11.

20) Rosenbaum MB, Chiale PA, Halpern MS, et al. Clinical efficacy of amiodarone as an antiarrhythmic agent. Am J Cardiol 1976;38:934-44.

21) Kerin NZ, Blevins RD, Kerner N, et al. A low incidence of proarrhythmia using low-dose amiodarone. J Electrophysiol 1988;2:289-95.

22) Antman EM. Maintaining sinus rhythm with antifibrillatory drugs in atrial fibrillation Am J Cardiol 1996;78 (Suppl 4): 67-72.

23) Dusman RE, Stanton MS, Miles WM, et al. Clinical features of amiodarone-induced pulmonary toxicity Circulation 1990;82:51-9.