Abstract

The study was carried on 24 patients with acute deep venous thrombosis (ADVT) of the lower extremity. 12 patients of them with 1 week after acute symptoms were treated with streptokinase (initial: 250.000 U/30 min. iv. and 100.000 U/h. during 72 h.) and 12 of them were treated with heparin (20 U/kg/ h. iv.). All patients were performed venography before and 72 hours after treatment. All venographies were scored by Marder' s quantitative venographic scoring method and Arnesen' s qualitative lysis classification. Mean Marder's scor was 7.0±5 in SK group and was 11.8±4.4 in heparin group in femoral region (p<0.05). Total mean scor was 21.9±12 in SK group and was 31.6±10.5 in heparin group (p<0.05). The lysis of thromboembolism is higher in femoral region veins of SK group than in the other regions according to Arnesen's lysis classification (p<0.001). There was thrombolysis 75 percent of SK group and 25 persent of heparin group. There were no major bleeding and pulmonary embolism in both group.

As a result, streptokinase therapy was more effective than heparine in initial therapy of ADVT of lower extremity. In addition, the more patients are selected well, the less major bleeding and pulmonary embolism are occured.

Venöz trombozun etyolojisi tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte, 1856 yılında Virchow'un [3] ortaya attığı triad; staz, hiperkoagülabilite ve endotel hasarı halen geçerliliğini korumaktadır. Deneysel ve klinik çalışmalar, venöz tromboembolizmin patogenezinde; damar duvarı, staz, koagülasyon faktörleri inhibitörleri ve fibrinolitik sistem potansiyelindeki azalma; özellikle antitrombin III, Protein C ve Protein S düzeylerinde azalma gibi olayların tümünün birden rol oynadığını göstermiştir [4].

Günümüze dek ADVT tedavisinde kullanılan en yaygın yöntem; "konvansiyonel antikoagülasyon" olarak bilinen kısa süreli heparine ilaveten uzun süreli Warfarin tedavisidir [5]. 1933' de Tillett ve Garner, b hemolitik streptokok filtratının insan plazma pıhtısını hızla erittiğini buldular [6]. Bunu takiben Johnson ve McCarty ilk kez insanda intravasküler trombozda streptokinaz kullanımını bildirdiler [7].

ADVT tedavisinde, geçen 25 yıl boyunca çeşitli serilerde streptokinaz kullanımı bildirilmektedir. Ancak ciddi hemoraji korkusu, over dozajının kesin belli olmaması ve tedaviyi izlemede çok ileri laboratuvar ölçümlerinin gerekli olduğu konusundaki yanlış kanılar rutin kullanımını kısıtlamaktadır [8].

Bu çalışmada akut ven trombozunda başlangıç tedavisi olarak uygulanan sistemik heparin ve streptokinaz tedavi sonuçlarının kantitatif olarak karşılaştırılması amaçlandı.

Methods

Trombolitik tedavi kontrendikasyonları

Streptokinaz grubunda yaş ortalaması 45.7±3, heparin grubunda 49.1±4 idi. Kadın-erkek oranı streptokinaz grubunda 4/8, heparin grubunda 5/7 idi. Semptomların başlaması ile tedavi başlangıcı arasında geçen ortalama süre streptokinaz grubunda 3.5±0.7 gün ve heparin grubunda 2.9±0.6 olarak bulundu. Olguların klinik özellikleri Tablo 2' de gösterilmiştir.

Olguların klinik özellikleri

Streptokinaz tedavisi grubuna; her iki cinsten yaşı 18' in üzerinde, venografik olarak alt ekstremite DVT tanısı almış, semptomlarının başlangıcı 7 günü geçmeyen, kanama eğilimi olmayan, aktif gastrointestinal veya genitoüriner kanaması bulunmayan, ağır sistemik hipertansiyonu, serebrovasküler hastalığı, hemorajik retinopatisi, atrial fibrilasyonu olmayan olgular seçildi. Gebeler, son 10 gün içinde cerrahi girişim yapılmış, hepatik veya renal biopsi yapılmış, translomber aortografi uygulanmış ve yaşı 70'in üzerinde olan olgular çalışma dışı bırakıldı. Son 6 ay içinde Streptokinaz tedavisi görmemiş ve streptokok enfeksiyonu geçirmemiş olmalarına dikkat edildi. Laboratuvar testlerine göre; derin anemisi, trombositopenisi, hepatik disfonksiyonu, üremi ve koagülasyon bozukluğu olan olgular çalışma dışı bırakıldı.

Olgulara streptokinaz tedavisi; FDA' in (Food and Drug Administration) derin ven trombozu tedavisinde kabul ettiği dozlarda uygulandı. Buna göre; başlangıç dozu olarak 100 cc serum fizyolojik içinde 250.000 Ü 30 dk içinde intravenöz yolla, idame dozu olarak; 72 saat süre since saatte 100.000 Ü gidecek şekilde intravenöz yolla Streptokinaz (Kabikinaze, Kabi Pharmacia, Stockholm, Sweden) verildi. İnfüzyon için perfüzatör (Life Care Pump, Abbott Lab; North Chicago, USA) kullanıldı.

Heparin grubunda olgulara, başlangıç dozu; 150 Ü/kg, intravenöz bolus ve idame dozu; 20 Ü/kg/saat intravenöz olarak 72 saat boyunca heparin (Liquemine, La Roche Ltd, Basel Switzerland) uygulandı.

Tedavi öncesi tüm olgularda tam idrar, hemoglobin, hemotokrit, trombosit sayısı, üre, kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, PT, PTT, fibrinojen düzeyi çalışıldı. Her iki grupta tedaviye başlandıktan sonra 4. saatte ve daha sonra her 12 saatte PTT, fibrinojen düzeylerine bakıldı. Her 24 saatte bir tam kan sayımı ve tam idrar tetkiki yapıldı. Streptokinaz grubunda proteolitik oluşum PTT ve fibrinojen düzeyleriyle izlendi. PTT, kontrolün 2-5 katı arasında tutulmaya çalışıldı. PTT' nin kontrolün 5 katından fazla uzaması durumunda streptokinaz tedavisi kesildi. PTT normale geldikten sonra düşük doz ile tedaviye devam edildi. PTT'nin uzamasına fibrinojenin %60 mg altına düşmesi ve minör kanamalar eklenmesi durumunda streptokinaz sonlandırıldı ve taze donmuş plazma verilerek hipokoagulabilite durumu düzeltildi. Heparin grubunda ise PTT 60-100 sn arasında tutuldu.

Olguların tümüne tedavi öncesi ve tedavinin 72. saatinde venografi çekildi. Marderin kantitatif venografik puanlaması kullanılarak tüm olgular tedavi öncesi ve sonrası skorlandı (Tablo 3). Buna göre venografik skorda düşme; trombolizis' i, skorda artış; trombozda yayılmayı göstermekteydi.

Marder'in kantitatif venografik puanlaması

Her iki grup olguları aynı zamanda venografik olarak Arnesen ve arkadaşlarının tanımladığı kalitatif lizis sınıflamasına göre değerlendirildi (Tablo 4).

Her iki grubun tedavi sonrası Arnesen'in kalitatif lizis sınıflamasına göre değerlendirilmesi

Elde edilen verilerin istatistiksel olarak değerlendirilmesi için x² testi, student-t testi ve Pearson korelasyon matriksi kullanıldı. P değeri 0.05'den düşük olan bulgular, anlamlı olarak değerlendirildi.

Results

(Grafik 1) Streptokinaz ve Heparin gruplarında tedavi sonrası Arnesen Skorlama sonuçlarının karşılaştırılması

Her iki gruptaki olgular baldır, popliteal, femoral ve iliac olarak subgruplara ayrılarak skorlandı ve bu ortalama bölgesel skorlar karşılaştırıldı (Tablo 5). Streptokinaz grubunda tedavi sonrası femoral bölge skoru 7.0±5 iken heparin grubunda 11.8±1.2 bulundu. Buna göre tedavi sonrası en anlamlı bölgesel skor azalması femoral bölgede görüldü (p<0.05).

Her iki grupta Marder'in venografik puanlamasına göre bölgesel ve toplam ortalama skor dağılımı

Her iki grup olguları Arnesen'in kalitatif lizis sınıflamasına göre değerlendirildi. Buna ilişkin sonuçlar Tablo 6'da gösterilmiştir. Buna göre her iki grup arasında trombolizis açısından en anlamlı fark streptokinaz lehine femoral bölgede bulundu (p<0.01). İliac bölgede ve toplam skorda da anlamlı fark vardı (p<0.05). Bölgelere göre trombolizis sonuçları Grafik 2'de gösterilmiştir. Buna göre toplam lizis değerlendirilmesinde streptokinaz grubunda olguların %75'inde trombolizis görülürken, heparin grubunda olguların %25'inde trombolizis görüldü.

Her iki grubun tedavi sonrası trombolizis yönünden değerlendirilmesi

(Grafik 2) Her iki grupta ve subgruplarda trombolizis oranları

Her iki grup, erken komplikasyonlar yönünden karşılaştırıldı. Buna göre major kanama ve anafilaksi her iki grupta da görülmedi. Minor hematom streptokinaz grubunda 2 olguda görülürken heparin grubunda görülmedi. Epistaksis, gingiva kanaması, mikroskopik hematüri, rektal kanama, enjeksiyon yerinde kanama gibi minör kanamalar streptokinaz grubunda 1 olguda görülürken heparin grubunda 2 olguda görüldü. Buna göre kanama komplikasyonu açısından her iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Streptokinaz grubunda 7 olguda uygulama sonrası kısa süreli febril reaksiyon görülürken heparin grubunda görülmedi. Febril reaksiyon açısından iki grup arasında anlamlı fark vardı (p<0.001). Her iki grupta da pulmoner emboli görülmedi.

(Şekil 1) A; Tedavi öncesi derin ven tromboze olduğu için görülememektedir. B; Streptokinaz tedavisi sonrası derin femoral ven 1/2 distalde tamamen, 1/2 proksimalde parsiyel olarak vizualize olmaktadır

(Şekil 2) A; Tedavi öncesi 1/3 proksimalde vizualize olan femoral ven, B; heparin tedavisi sonrası ilk 72 saatte trombozda artış sonucu vizualize olmamaktadır

Discussion

ADVT'nun tanısında, klinik bulgulara dayanılarak yapılan tanının kesin ve güvenilir olmadığını gösteren çok sayıda çalışmaya rağmen, yaygın olarak klinik temele göre antikoagülasyona başlanması şaşırtıcıdır [11]. Gerçekten de klinik bulgular kesinlikle ADVT'nu düşündürüyorsa tedaviye başlanmalı, ancak tanı, en kısa zamanda objektif olarak desteklenmelidir.

Günümüzde birçok noninvaziv tanı yöntemi bulunmasına rağmen, ilk kez 1938'de Dos Santos tarafından uygulanan venografi ADVT' unun tanısında en güvenilir ve kesin tanı yöntemidir [12]. Venografi değerini günümüzde de "altın standart" olarak korumakta ve diğer yöntemler için referans sayılmaktadır [13]. Bu nedenle çalışmamızda trombolitik tedaviyi heparinle karşılaştırırken Marder'in kantitatif venografik skorlaması ve Arnesen'in kalitatif venografik lizis sınıflamasını kullandık.

ADVT'da tedavinin amacı venöz açıklığın sağlanıp, valvüler fonksiyonların korunması ile posttromboflebitik sendromun ve olası pulmoner embolinin önlenmesi ilkelerine dayanmaktadır [14]. ADVT tedavisinde günümüze dek uygulanan en yaygın yöntem "konvansiyonel antikoagülasyon" olarak bilinen kısa süreli heprin tedavisini takiben uzun süreli Warfarin tedavisidir [15].

Heparin 1916'da bulunmuş ve ilk kez 1935'te insanda kullanılmaya başlamıştır. Heparin, antitrombin III tarafından inaktive edilen trombin, faktör XIIa, XIa ve IXa'nın inaktivasyonunu katalize eder. Ancak bu etkiyi yapabilmesi için kesinlikle bir ko-faktöre yani antitrombin III'e gereksinimi vardır [16].

5 günlük heparin ve bunu izleyen oral K vitamini antagonisti tedavisi DVT'unda genellikle etkilidir ve konvansiyonel tedavi şeklidir. Ancak tedavi edilen hastaların %8'inde proximal DVT'nun ilerleyip asemptomatik pulmoner emboliye, %0.5'inde de semptomatik pulmoner emboliye neden olduğu ve heparinin 5 günden fazla kullanılmasının bir yarar sağlamadığı bildirilmektedir [17]. Bununla birlikte heparin olmaksızın yalnızca oral antikoagülan tedavisinin yeterli olmadığı, böyle tedavi edilen hastaların %20'sinde semptomatik yayılım veya DVT'nun rekürrensine rastlandığı bildirilmektedir [18]. Son yıllarda düşük molekül ağırlıklı heparinler proksimal ven trombozlarında kullanılmaya başlanmış ve standart heparin gibi, rekürren tromboembolizmi ve trombozun yayılımını önlemede etkili; aynı ya da daha az oranda ciddi kanamaya neden oldukları bildirilmektedir [19].

Tillett ve Gamer 1933'de b hemolitik streptokok filtratının insan plasma pıhtısını hızla erittiğini gördükten 10 yıl sonra Christensen ve Mc Leod streptokokların plasminojene etkiyerek aktif bir madde oluşturduklarını göstermeyi başardılar [20]. Ardından Johnson ve Mc Carty ilk kez insanda intravasküler trombozda streptokinaz kullanımını bildirdiler [21]. DVT'nun trombolitik tedavisinde kullanımı FDA tarafından onaylanan ilk ilaç streptokinazdır ve bu çalışmada olgulara FDA dozunda streptokinaz kullanılmıştır.

Bugün streptokinazın DVT'unda kullanımı konusunda genel bir görüş birliği vardır. Ancak ciddi hemoraji korkusu, over dozajının kesin belli olmaması ve bu tedaviyi izlemede çok ayrıntılı laboratuvar ölçümlerinin gerekli olduğu konusundaki yanlış kanılar başlangıç tedavisinde kullanımını kısıtlamaktadır. Bu nedenlerle birçok klinisyen DVT'nun başlangıç tedavisinde heparinin streptokinazdan önce akla getirilmesine inanmakta ve streptokinaz tedavisi bu yüzden rutin uygulamada gerekli yeri alamamaktadır.

DVT'unda trombolitik tedavinin kullanılmasının temelinde, posttromboflebitik sendrom ve kronik venöz yetmezliği önlemek yatmaktadır. Tedavide yeterli trombolizis sağlanamadığı takdirde, trombüslerin kapakçıklar civarında organize olarak, kronik venöz valv yetmezliğine neden olduğu bilinmektedir. Trombolitik tedavide aynı zamanda bu rezidü trombüslerden kaynaklanabilecek olası pulmoner embolinin önlenmesi amaçlanmaktadır.

Bu çalışmanın verileri literatürdeki sonuçları destekler niteliktedir; Akut ven trombozunun tedavisinde, streptokinazın, heparine göre başlangıç tedavisi olarak ilk 72 saatte daha üstün olduğu, özellikle femoral vende non-oklüziv trombozlu ve en fazla bir haftalık semptomları bulunan olgularda heparine göre daha iyi fibrinolizis sağladığı ve iyi seçilmiş olgularda major kanama ve pulmoner emboli riskinin korkulduğu kadar fazla olmadığı kanısındayız.

References

1) Watz R, Savidge GF. Rapid thrombolysis and preservation of valvular venous function in high deep vein thrombosis. Acta Med Scand. 1979; 205: 293-298.

2) Coon WW. Venous thromboembolism. Clin Chest Med. 1984; 3: 391-401.

3) Virchow R. Neuer fail von todlicher emboli der lungenraterie. Arch Pathol Anat 1856; 10: 225- 228.

4) Kakkar W: Pathophysiologic characteristic of venous thrombosis. Am J Surg 1985; 150 (4A): 1-6.

5) Oschner A, De Bakey ME, De Camp P. Venous thrombosis. Analysis of 580 cases. Surgery 1951; 29: 24-43.

6) Silver D. Nonoperative management of acut venous thromboembolism. Rutherford RB: Vascular Surgery. Philadelphia, Saunders, 1989; p. 1561-1569.

7) Hume M, Sevitt S, Thomas DP. Venous thrombosis and pulmonary embolism: Harvard University Press, Cambridge, Massaschusetts, 1970.

8) Dalen JE, Paraskos JA, Ockene I, et al. Venous thromboembolism Scope of Problem. Chest 1986; 89 (supp): 370-373.

9) Flanc C, Kakkar W, Clark MB. The detection of venous thrombosis of the leg using 125 I labelled fibrinogen. Brit J Surg 1968; 55: 742-746.

10) Gibbs HM. Venous thrombosis of the lower limbs with particular reference to bed rest. Brit J Surg 1988; 45: 101-104.

11) Willner BE, Philbrick JT, Becker DM. Optimal management of suspected lower-extremity deep ven thrombosis. Arch Intern Med. 1992; 152(1): 165-175.

12) Dos Santos JC. La phlebographic directe. J Int Chir 1938; 3: 625-628.

13) Redman HC. Deep venous thrombosis: Is contrast venography still the diagnostic "gold standart"? Radiology 1988, 68: 277-278.

14) Marder VJ, Sherry S. Trombolytic therapy: Current status. N. Engl J Med 1988; 318: 1512- 1520.

15) Research Committee of the British Thoracic Society: Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet 1992; 340: 873-876.

16) Ware JA, Lewis J, Salzman EW. Antithrombotic therapy. Ed. Rutherford RB: Vascular surgery. Philedelphia, Saunders, 1989, p: 287-300.

17) Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D. et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990; 322:1260-1264.

18) Brandjes DPM, Heijboer H, Büller HR, et al. Acenocoumarol and heparin compaired with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327: 1485-1499.

19) Prandoni P, Lensing AW, Büller HR, et al. Comparison of subcutaneous low-molecular- weight heparin with intravenous standart heparin in proximal deep vein thrombosis. Lancet 1992; 339: 441-445.

20) Christensen LR, Mc leod CM. A proteolytic reaction due to a serum enzyme activated by streptococcal fibrinolysin. J Gen Physiol 1945; 28: 363-367.

21) Johnson AJ, Mc Carty WR. The lysis of artificially induced intravascular clots in man by intravenous infusion of streptokinase. J Clin Invest 1959; 38:1627-1630.

22) Rogers LQ, Lutcher CL. Streptokinaz therapy for deep vein thrombosis: a comprehensive review of English Literatüre. Am J Med 1990; 88: 389-395.