Abstract

Warfarin is an antithrombotic agent which is used in the prevention of arterial and venous thrombosis. Dietary vitamin K can inhibit hepatic cytochrome P450 isoenzymes, exhibit drug-food interactions and thus affect the metabolism of warfarin. Fifty two year-old female patient was on warfarin treatment due to acute proximal deep vein thrombosis. Desirable INR (International normalized ratio) was maintained by 7.5 mg/day warfarin treatment. The warfarin dose was gradually increased to 20 mg/day after INR controls exhibiting insufficient doses of warfarin. Since INR was not elevated by this dose, the possibility of a food or drug interaction was considered. The patient had consumed substantial amounts of garden rocket (Eruca Sativa L.) in the last two weeks. The patient was asked to cease the consumption of this food, considering its high content of vitamin K might affect the metabolism of warfarin. Subsequently, her INR value was 2.1 with a warfarin dose of 5mg/day. Her INR was maintained within therapeutic levels with a dose of 7.5 mg/day in the repeated evaluations.

Warfarin, arteriyel ve venöz trombozların önlenmesinde kullanılan antitrombotik etkili bir ilaçtır. Uzun zamandan beri tromboembolik hastalıkların tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. Buna karşın warfarin, birçok ilaç ve gıda ile etkileşme potansiyeline sahiptir.[1,2] Ayrıca, warfarin tedavisi sırasında terapötik dozun ayarlanması kişiden kişiye farklılıklar göstermektedir. Bundan dolayı profesyonel sağlık çalışanları bu hastaların klinik tedavi ve takiplerinde zorluklar yaşamaktadırlar. Bu çalışmada derin ven trombozu tanısıyla takip edilen bir hastada ortaya çıkan warfarin-gıda etkileşmesini literatürlerin ışığı altında tartışmayı amaçladık.

Case Presentation

Elli iki yaşında kadın hasta, sol alt ekstremitesinde, akut proksimal derin ven trombozu nedeniyle, Eylül 2004 tarihinden bu yana warfarin tedavisi alıyordu. 7.5 mg/gün warfarin ile INR (International normalized ratio) düzeyi (hedef doz: 2.5-3) Kasım 2004 tarihine kadar terapötik seviyelerde devam etti. Bu tarihten sonra yapılan INR kontrolünde warfarin tedavisinin etkisiz olduğu görüldü. Warfarin dozu kademeli olarak artırılarak 20 mg/gün test edildi. Buna karşın INR değerinde yükselme görülmedi. Öyküsünde, warfarin etkileşimi oluşturabilecek ilaç ve bilinen gıda alımı yoktu. Ancak son iki hafta içerisinde hastanın bitkisel tedaviye yöneldiği ve günlük olarak bol miktarda roka (Eruca Sativa L.) tükettiği saptandı. Rokada yüksek oranda K vitamini olduğunun (100 gramında 130 µg) tespit edilmesi üzerine roka alımı kesildi. Bu dönemde DMAH (düşük molekül ağırlıklı heparin) profilaksisine geçildi. Daha sonra, 5 mg/gün dozunda warfarin tedavisi tekrar başlandı. Üç gün sonra, INR değeri 2.1 olarak saptandı. Hastanın üç aylık takibinde tekrarlanan kontrollerde, 7.5 mg/gün warfarin tedavisi ile INR’nin terapötik düzeyde seyrettiği gözlendi.

Discussion

Oral antikoagülanların çeşitli hastalık durumlarında klinik etkinlikleri birçok çalışmada ortaya konmuştur.
Bu grup ilaçlar;

a) Birincil ve ikincil venöz tromboembolide,
b) Protez kalp kapağı veya atriyal fibrilasyonu olan hastalarda sistemik embolide,
c) Periferik arteriyel hastalığı olan hastalarda ve tromboembolik olaylarda,
d) Akut miyokard infarktüsünde (Mİ),
e) İnme ve tekrarlayan infarktüste koruyucu olarak etkilidir.[2]

Pıhtılaşma faktörlerinden, Faktör (II, VII, IX, X) ve endojen antikoagülan protein C, S ve Z, karaciğerde, glutamat düzeyinde gama-karboksillenme ile fonksiyonel şekle dönüşür. İndirgenmiş K vitamini, bu dönüşümü sağlayan karboksilazın ko-enzimidir ve tepkime sonunda inaktif K vitamini epoksidine dönüşür. Bu inaktif form, epoksit redüktaz enzimiyle tekrar indirgenmiş K vitaminine dönüşerek aktive edilir.[3]

Oral antikoagülanlar, epoksit redüktaz enzimini ve dolayısıyla gama-karboksilasyonu bloke ederek inaktif moleküllerin ortaya çıkmasına neden olur. Buna bağlı olarak aktif faktörlerin kan düzeyleri düşerek antikoagülan etki elde edilir.

Warfarin, kumarol türevi bir oral antikoagülandır. Amerika Birleşik Devletleri’nde sıklıkla reçete edilen 13. ilaçtır.[4] K vitamininin etkilerini antagonize ederek etki gösterir. Etkisinin tam olarak ortaya çıkması için en az 48- 72 saat gereklidir. Sodyum tuzu şeklinde kullanılır. Biyoyararlanımı %100’e yakındır. Gastrointestinal sistemden emilimi için safraya ihtiyaç vardır. Plazmada %99 oranında albümine bağlanır, bundan dolayı renal eleminasyonu yavaştır. Plazma yarılanma süresi (t1/2) 36 saattir.[5]

Warfarin tedavisi sırasında değişik derecelerde kanamalara ek olarak ürtiker, döküntü, dermatit, alopesi, ishal, deri nekrozu, pankreatit, sarılık ve ayak baş parmağında morarma (purple toe sendromu) gibi yan etkilere neden olabilir. Gebelik döneminde, özellikle gebeliğin ilk üç ayında kullanıldığı takdirde teratojenik etkilidir. Plasentadan geçerek hemorajilere neden olabilir. Ayrıca, protein C seviyelerini düşürerek venöz tromboz ve hemorajik infarktüs yapabilir. Antidotu vitamin K1 olup, ayrıca tedavide taze donmuş plazma (10-20 ml/kg) kullanılır.[6]

Kronik oral antikoagülan tedavi alan hastalarda, warfarinin metabolizması ve etki mekanizması nedeniyle diyetle alınan K vitamini önemlidir (Tablo 1). Gıda içeriğindeki vitamin K oranına bağlı olarak INR seviyelerinde dalgalanmalar ortaya çıkabilmektedir. Daha da önemlisi, bu hastalarda hayatı tehdit edici kanama veya trombozlar görülebilmektedir.[4,7,8] Vitamin K1 olarak bilinen Phylloquinone’un (filakinon) 1-10 mg/gün dozunda kullanımı warfarinin etkisini bloke eder.[4] Yapılan bir çalışma 500 µg filakinonun warfarin metabolizmasını bozduğunu göstermiştir.[9] Literatürde New England bölgesi, postmenopozal dönemdeki kadınlarda günlük filakinon alımı 3-2761 µg arasında değişmektedir.[10] Her ne kadar diyetle alınması gereken K vitamini miktarı konusunda yeterli bilgi olmasa da, warfarin tedavisi alan hastalarda 65-80 µg/gün dozunda filakinon alımı önerilmektedir.[4]

Tablo 1: Gıdalardaki filakinon oranları[4]

Koyu yeşil yapraklı bitkiler, örneğin; ıspanak, lahana, brokoli ve roka diyetle alınan K vitamininin temel kaynaklarıdır. Bu bitkilerin tazelikleri ve klorofil içerikleri K vitamini konsantrasyonları ile doğru orantılıdır. Ayrıca bitkinin yetiştiği bölgedeki yağış miktarı, güneş ışığı ve toprak yapısı bu oranları etkilemektedir. Buna karşın, bu doğal K vitamini kaynaklarını dondurmak, kaynatmak, buharda veya mikrodalgada pişirmek filakinon oranlarını değiştirmez.[4]

Zeytin, soya fasülyesi ve kanola diğer doğal filakinon kaynaklarıdır. Bitkisel yağlardaki K vitamini güneş ışığı veya floresan ışıkta 48 saatte %50-95 oranında yıkıma uğrar. Salata sosları, margarinler ve mayonez gibi gıdalar eğer bunların yağlarından yapılmışlarsa bu gıdalarda filakinon açısından zenginleşebilir.[4] Buna karşın yer fıstığı, mısır, fındık, antep fıstığı ve ceviz filakinon içeriği açısından fakirdirler. Ayrıca patates, havuç, turp, soğan ve sarmısak gibi köklü bitkiler de filakinon oranları düşük gıdalardır.

Genel olarak süt ve süt ürünleri ile hayvansal gıdaların filakinon içerikleri azdır. Bunun yanı sıra K vitamininden zengin yağlarla işlem görmüş et ve yumurtalar (et terbiyesi, kızartma vs.) diyetle alınan K vitamini oranlarını artırabilirler.

Warfarin-gıda etkileşmesi üç değişik formda karşımıza çıkabilmektedir. Bunlar warfarin kullanan hastanın:

1. Çok yüksek oranda K vitamininden zengin diyetle beslenmesine bağlı gelişen kazanılmış, geçici warfarin rezistansı.

2. Yüksek oranda K vitamini diyetine bağlı düşük antikoagülan etki.

3. Düşük oranda K vitamini diyetine bağlı yüksek antikoagülan etki olarak sıralanabilir. Bu sınıflandırmada görüldüğü üzere warfarin gıda etkileşmesi tedavide ciddi sorunlar olarak karşımıza çıkabilir.

Franco ve ark.nın[11] yaptıkları bir çalışma, oral antikoagülan kullanan hastalarda diyetle alınan K vitamini oranındaki değişimler INR değerindeki dalgalanmanın birincil nedeni olduğunu göstermiştir. Pederson ve ark.[12] ile Ovesen ve ark.[13] yaptıkları çalışmalarda filakinon oranı yüksek olan Brüksel lahanasının antikoagülan tedaviyi olumsuz yönde etkilediğini bildirmişlerdir. Buna karşı, Karlson ve ark.[14] tek bir öğün filakinon oranı yüksek diyetin protrombin zamanında değişiklik yapmadığını saptamışlardır.

Sağlıklı beslenme ve uzun yaşam isteği, bitkisel tedaviye yönelimi her geçen gün artırmaktadır. Bu da beraberinde potansiyel tehlikeleri getirmektedir. Sunduğumuz çalışmada görüldüğü üzere filakinon oranı yüksek roka tüketimi geçici, kazanılmış warfarin rezistansına neden olabilir. Lam ve ark.[7] Solanaceae familyasından Lycium barbarum L. (Chinese wolfberry-Çin bitkisel çayı) çayının karaciğerde CYP2C9 izoenzimi etkileyerek warfarinin etkisini potansiyalize ettiğini bildirmişlerdir. Greyfurt suyunun içinde bulunan narringin’in, bağırsak duvarında ve karaciğerde ilaçların metabolizması ndan sorumlu P450 enziminin CYP3A4 izoenzimini etkileyerek warfarinin etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir.[15-16] Wong ve Chan[17] bir çalışmada Çin’de yaygın olarak kullanılan bitkisel bir ürün olan Quilinggao’nun (Geleneksel Çin tıbbında bitkisel tedavide kullanılan jöle kıvamında bir ürün) antitrombotik ve antiplatelet etkisi nedeniyle warfarinin etkisini potansiyalize ettiğini bildirmişlerdir. Carr ve ark. da[18] vitamin K içeren multivitamin preparatlarının warfarinin etkisini inhibe edebileceğini göstermişlerdir.

Enteral ve parenteral beslenme sırasında da warfarin etkileşimini bildiren birçok yayın vardır. Camilo ve ark.[19] 500 ml’de 154 µg filakinon içeren intravenöz lipid solüsyonun warfarinin etkisini inhibe ettiğini belirtmiştir. Benzer şekilde Penrod ve ark.[20] enteral beslenme ile warfarin rezistansı gelişen iki olguyu rapor etmişlerdir.

Bu konuda oral antikoagülan tedavi alan hastaların tedavi ve takiplerinden sorumlu olan sağlık çalışanlarına büyük sorumluluk düşmektedir. Bu hastaların ilaçilaç ve ilaç-gıda etkileşmeleri konusunda yeterince bilgilendirilmeleri gerekmektedir. Couris ve ark.[21] 160 sağlık çalışanı üzerinde yaptıkları bir çalışmada, bu konuda sağlık çalışanlarının tam ve yeterli oranda bilgi sahibi olmadıklarını göstermiştir.

Sonuç olarak, warfarin tedavisi sırasında hastaların beslenme rejimine dikkat edilmelidir. Bu gurup hastaları n eğitimi mutlaka sağlanmalı, olası ilaç-gıda etkileşimi konusunda bilgi sahibi edilmelidirler. Bu hastalara, diyetisyenler tarafından örnek gıda tabloları hazırlanmasının ve sağlık çalışanlarının bu konuya daha fazla önem vermelerinin faydalı olacağını düşünüyoruz.

References

1) Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, Hirsh J. Interactions of warfarin with drugs and food. Ann Intern Med 1994; 121:676-83.

2) Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. Circulation 2003;107:1692-711.

3) Palareti G, Legnani C. Warfarin withdrawal. Pharmacokineticpharmacodynamic considerations. Clin Pharmacokinet 1996; 30:300-13.

4) Booth SL, Centurelli MA. Vitamin K: a practical guide to the dietary management of patients on warfarin. Nutr Rev 1999; 57(9 Pt 1):288-96.

5) Hirsh J, Dalen J, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001; 119(1 Suppl):8S-21S.

6) Ginsberg JS, Crowther MA, White RA, Ortel TL. Anticoagulation therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2001;:339-57.

7) Lam AY, Elmer GW, Mohutsky MA. Possible interaction between warfarin and Lycium barbarum L. Ann Pharmacother 2001;35:1199-201.

8) Bartle WR. Grapefruit juice might still be factor in warfarin response. Am J Health Syst Pharm 1999;56:676.

9) Shetty HG, Backhouse G, Bentley DP, Routledge PA. Effective reversal of warfarin-induced excessive anticoagulation with low dose vitamin K1. Thromb Haemost 1992; 67:13-5.

10) Booth SL, Sokoll LJ, O’Brien ME, Tucker K, Dawson- Hughes B, Sadowski JA. Assessment of dietary phylloquinone intake and vitamin K status in postmenopausal women. Eur J Clin Nutr 1995;49:832-41.

11) Franco V, Polanczyk CA, Clausell N, Rohde LE. Role of dietary vitamin K intake in chronic oral anticoagulation: prospective evidence from observational and randomized protocols. Am J Med 2004;116:651-6.

12) Pedersen FM, Hamberg O, Hess K, Ovesen L. The effect of dietary vitamin K on warfarin-induced anticoagulation. J Intern Med 1991;229:517-20.

13) Ovesen L, Lyduch S, Idorn ML. The effect of a diet rich in brussels sprouts on warfarin pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 1988;34:521-3.

14) Karlson B, Leijd B, Hellstrom K. On the influence of vitamin K-rich vegetables and wine on the effectiveness of warfarin treatment. Acta Med Scand 1986;220:347-50.

15) Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD. Grapefruit juice-drug interactions. 1998. Br J Clin Pharmacol 2004; 58:S831-40.

16) Lilja JJ, Kivisto KT, Backman JT, Neuvonen PJ. Effect of grapefruit juice dose on grapefruit juice-triazolam interaction: repeated consumption prolongs triazolam half-life. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:411-5.

17) Wong AL, Chan TY. Interaction between warfarin and the herbal product quilinggao. Ann Pharmacother 2003;37:836-8.

18) Carr ME, Klotz J, Bergeron M. Coumadin resistance and the vitamin supplement “Noni”. Am J Hematol 2004;77:103.

19) Camilo ME, Jatoi A, O’Brien M, Davidson K, Sokoll L, Sadowski JA, et al. Bioavailability of phylloquinone from an intravenous lipid emulsion. Am J Clin Nutr 1998;67:716-21.

20) Penrod LE, Allen JB, Cabacungan LR. Warfarin resistance and enteral feedings: 2 case reports and a supporting in vitro study. Arch Phys Med Rehabil 2001;82:1270-3.

21) Couris RR, Tataronis GR, Dallal GE, Blumberg JB, Dwyer JT. Assessment of healthcare professionals’ knowledge about warfarin-vitamin K drug-nutrient interactions. J Am Coll Nutr 2000;19:439-45.