Statin therapy in coronary bypass patients

Alp Aydınalp, Haldun Müderrisoğlu

Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara

Abstract

Statins have been proven to prevent ischemic events in patients at risk for atherosclerotic coronary disease and after coronary revascularization. They also minimize recurrent ischemic events through improving vein graft patency, and thus decrease the need for repeat revascularization procedures in patients who have undergone coronary artery bypass grafting. In this review, the importance of intensive and early initiation of statin therapy is addressed following coronary artery bypass surgery.

Abstract

Aterosklerotik plak saptanan koroner damarlara bypass cerrahisi yapılması bu ilerleyici hastalığın tedavisi için ne yazık ki yeterli değildir. Bypass cerrahisi sonrasında hastanın kendi damarlarında ve greftlerinde ateroskleroz devam edeceğinden, bypass cerrahisinin başarısında ateroskleroz süreci ile mücadele de çok önemli bir yer tutar. Safen ven greftlerinde daralmaya neden olan aterosklerotik plakların gelişebileceği bundan yaklaşık yirmi yıl önce bildirilmiştir. Grondin ve ark.[1] safen ven greftlerinde de orijinal koroner damarlara benzer şekilde aterosklerotik değişiklikler gelişebileceğini göstermiş ve beş yıllık izlemleri sürecinde bypasslı hastaların yaklaşık %45inde semptom oluşturacak kadar ciddi aterosklerotik değişikliklerin geliştiğini bildirmişlerdir. Diğer bir çalışmada safen ven greftlerinde ateroskleroz gelişmesinin aynı hastaların orijinal koroner arterlerine oranla daha fazla olduğu gösterilmiştir.[2] Bu çalışmada 15 yıllık anjiyografi takiplerinde safen ven greftlerinde ateroskleroza bağlı ciddi darlıklar %45 oranında görülürken hastaların kendi orijinal damarlarında aterosklerozun ilerlemesi %12 oranında saptanmıştır. Yine aynı çalışmada bypasslı hastaların kendi orijinal koroner damarlarında aterosklerozun ilerlemesi greftlere oranla daha az görülmesine karşın, orijinal damar darlıklarının yerleşim olarak %40 oranında greft anastomozlarının distalinde görülmesi aterosklerozun ve ilerlemesinin önlenmesinin bypass cerrahisinin başarısı açısından ne kadar önemli olduğunu ortaya koymuştur.

Aterosklerozun gelişimi özellikle safen greftlerde hızlı bir seyir izlemektedir. Koroner arterlerde hipertansiyon, diyabet, hiperkolesterolemi ve sigara içimine bağlı gelişen oksidatif stresin belirli süre sonunda ateroskleroza yol açtığını biliyoruz. Ancak hepimizin bildiği gibi koroner ateroskleroz genç yaşlardan başlayarak belli bir süreçte gelişen ilerleyici bir hastalıktır. Koroner bypass greftlerinde özellikle safen greftlerinde ateroskleroz benzeri değişikliklerin altı ay veya bir yıl gibi kısa sürede hızlı bir şekilde gelişmesi, greft aterosklerozunda klasik risk faktörlerinin dışında başka faktörlerin de rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bu yazının amacı, koroner bypass cerrahisi planlanan hastalarda cerrahinin ateroskleroz sürecini düzeltmediğini, hatta cerrahi sonrası ateroskerozun önlenmesinin daha da önem kazandığını vurgulamaktır.

PATOFİZYOLOJİ
Ateroskleroz inflamatuvar bir hastalık olarak tanımlanabilir.[3] Normal endotel fonksiyonlarının bozulmasının koroner arterlerde inflamasyonu tetikleyen temel faktör olduğu bilinmektedir.[4] Klasik risk faktörlerinden farklı olarak safen ven greftleri hazırlanmaları sırasında uğradıkları travma ile oluşan endotel hasarı, artmış basınca bağlı düz kas hücre proliferasyonu, safenlerin mevcut kleftlerinin yol açtığı inflamasyon, endotelyal nitrik oksitin (EDNO) yetersiz sentezi, lamina elastika internanın yokluğu ve lenfatik yapının bulunmayışına bağlı olarak inflamasyon kontrolünün olmayışı safen venleride kolay ateroskleroz gelişmesine neden olan en önemli etkenlerdir.

Statinlerin antiinflamatuvar (isoprenoid ara ürünlerine) etkileri. Statinlerin LDL kolesterol sentezi üzerine olan etkileri dışında isoprenoid ara ürünlerinin sentezini de engelleyici etkileri vardır.[5] Bu etkilerini Rac isoprenilasyonunu ve süperoksit öncüllerini doğrudan inhibe ederek gösterir. Bu mekanizma ile lipid düşürücü etkilerinden bağımsız olarak oksidatif stresi, proliferasyon ve migrasyonu azaltarak antiinflamatuvar etki gösterir. Nitrik oksitin etkinliğini artırır ve endotel fonksiyonlarında düzelme sağlar.[6] Statinler doğrudan endotel kökenli nitrik oksit sentezini, anjiyogenezi ve endotel progenatör hücrelerini artırır.[7-9]

KORONER BYPASSLI HASTALARDA İKİNCİL KORUNMA VE STATİNLER
Statinlerin aterosklerozu engelleyici etkileri birincil koruma amaçlı yapılan büyük klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır.[10-12] İkincil koruma çalışmalarında ise tekrarlayan iskemi, miyokard infarktüsü ve ölümün azaltılması koroner arter hastalığı olduğu bilinen bypasslı hastalarda statin tedavisinin ne kadar önemli olabileceğini göstermektedir.[12,13] 4S, LIPID, CARE ve Kalp Koruma Çalışması (HPS) gibi büyük çalışmalarda bypasslı hastalar ikincil koruma grubuna dahil edilmiştir. CARE çalışmasında bypasslı hastalar özellikle altgrup olarak incelenmiş ve bu grupta tekrarlayan koroner olayların belirgin olarak (%33 oranında) azaldığı kaydedilmiştir.[14]

Koroner bypass ameliyatı sonrasında safen greftlerin açıklığını anjiyografik olarak izlenen ilk çalışma 1997 yılında yayınlanmış ve statinlerin koroner bypass greftlerinde aterosklerozu engelleyici etkisi direkt olarak gösterilmiştir.[15] Bu çalışmada hastalar dört yıl izlenmiş ve düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL) seviyeleri, hedef olarak 100 mg/dl'nin altında tutulan hastalarda 140 mg/dl altında tutulan hastalara oranla greftlerde ciddi darlık görülme olasılığının belirgin olarak daha düşük olduğu izlenmiştir. Birçok kılavuz ikincil koruma önerilerinde, bu çalışmayı göz önüne alarak hedef kolesterol değerleri belirlemişlerdir. Bu çalışma yalnızca statin tedavisinin etkisini göstermekle kalmamış, aynı zamanda yoğun bir şekilde LDL kolesterolün düşürülmesinin yararlı etkisini de göstermiştir. Yine aynı çalışmadaki hastalar üç yıl daha izlenmiş ve mortalitede azalma görülmüştür. Kardiyovasküler olay riski yüksek olan hastalar ile revaskülarize olan hastaları aynı gruba sokmak istemeyen klinisyenlere bu çalışma iyi bir cevap olmuş ve korumanın her iki grubu da kapsaması gerektiğini göstermiştir. Takip eden yıllarda revaskülarizasyon yapılan hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda da koroner bypass yapılan alt gruplar incelendiğinde yine statinlerin ölüm riskini ve ölümü azalttığı gösterilmiştir.[16] Ancak mortalite ve kardiyovasküler olayları inceleyen çalışmalar greftlerde olan ateroskleroz oranını göstermemektedir. Antihiperlipidemik ilaçların greftler üzerine etkisini anjiyografi yaparak gösteren kontrollü, randomize çalışmalar oldukça azdır. Bu tür çalışmaların meta-analizlerine bakıldığı zaman bugüne kadar yaklaşık 1900 koroner bypasslı hasta incelenebilmiştir.[17] Bu hastaların 1351i daha önce bahsettiğimiz bypass araştırmacılarının çalışmasına aittir ve bu çalışma statinlerle yapılmıştır.[15] Bunun dışında fibratlarla yapılan LOCAT çalışmasında 395 hasta ve Colestipol ve niasin ile yapılan CLAS çalışmasında da 188 hasta anjiyografik olarak takip edilmiş ve tüm bu çalışmalarda antihiperlipidemik kullanan hastaların greftlerinde, özellikle safen greftlerinde (bu çalışmalar safen greftlerinin yaygın olarak kullanıldığı yıllara ait çalışmalardır) restenozun belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir.[18,19] Statinlerin koroner bypass greftli hastalarda diğer antihiperlipidemiklere oranla üstünlüğünü gösteren büyük çalışmalara rastlanmamıştır. Ancak kontrollü randomize çalışmalarda sıklıkla statin kullanılmıştır. Yine az sayıda hasta içeren bir çalışmada statinler diğer antihiperlipidemiklere üstün görünmektedir.[20]

Tartışmalı bir başka konu ise statin tedavisinin bypass ameliyatı sırasında nasıl planlanacağıdır. Hayvan çalışmaları deneklerin koroner arterleri tıkanıp bir süre sonra tekrar açıldığında ventrikül taşikardisi ya da fibrilasyonu gibi ölümcül aritmilerin gelişme süresinin ve duvar hareket bozukluğu görülmesinin statin alan hayvanlarda daha az olduğunu yani statinlerin koroner akımı bozan durumlarda da koruyucu etkisi olduğunu göstermiştir.[21] Geriye dönük olarak statin tedavisinin bypass ameliyatı öncesinde başlandığı bir çalışmada da statin tedavisinin bypass ameliyatından bir yıl sonra ölüm, infarktüs ve kararsız anjina pektorisi belirgin olarak azalttığı bildirilmiştir.[22] Yine statin tedavisinin bypass ameliyatından dört hafta önce başlandığı bir başka çalışmada da bir yıllık anjiyografik izlem sonrası hem ven greftlerindeki oklüzyonda hem de yeni gelişen aterosklerotik plaklarda belirgin azalma saptanmıştır.[23] Bu durumda statin tedavisine planlanmış cerrahi revaskülarizasyon öncesi başlanması giderek daha geniş çevrelerde kabul görmektedir.

Statin tedavisine uyum ise bir diğer sorun olarak karşımıza çıkabilmektedir. CHAMP çalışması kardiyak hastalarda hastaların reçetelerinin hastaneden taburcu olurken yazılmasının önemini bizlere göstermektedir. Hastaneden taburcu olurken statin reçete edilen hastalar, taburculuk sonrası reçete edilenlerle karşılaştırıldığında bir yıllık takipler sonucunda; hastanede reçete edilen grupta tedaviye uyumun çok daha iyi olduğu görülmüş ve bu hastalarda mortalite belirgin ölçüde daha düşük saptanmıştır.[24] Tedaviye uyum yönünden bypasslı hastalarda yapılan bir başka çalışmada ise, bir grup hastaya taburculuk öncesi kan testleri yapılıp kolesterolü yüksek olanlara statin verilmiş ve kontrol grubuna ise poliklinik kontrollerinde statin tedavisi verilmiştir. Hastaneden taburcu olurken ilaç tedavisi başlananlarda ilaç uyumunun çok daha iyi olduğu gözlenmiştir.[25]

ACC/AHA KORONER BYPASS KILAVUZU
Amerikan Kardiyoloji Koleji/Amerikan Kalp Cemiyeti (ACC/AHA) kılavuz belirleme heyeti ile Amerikan Göğüs Cerrahları Cemiyeti ve Göğüs Cerrahları Topluluğunun katkıları ile bypass cerrahisi geçiren hastalar için 1999 yılında bir koroner bypass kılavuzu yayınlamış, 2004 yılında ise bu kılavuz güncellenmiştir. Bu kılavuzun ameliyat sonrası faydanın maksimuma ulaştırılması bölümünün hiperlipideminin farmakolojik tedavisi kısmında (kılavuz kanıt değeri A, sınıf I olmak üzere) statin tedavisine kontraendikasyonu olmayan tüm bypasslı hastaların statin tedavisi almasını önermektedir.[26] Bu önerilerde kılavuz belirli bir LDL seviyesine göre statin tedavisi belirlememiştir. Ancak yine aynı kılavuz lipid tedavisinde bu konuda uzman cemiyet olan Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) Yetişkin Tedavi Paneli (ATP III) önerilerine uyulmasını istemektedir.[27] Bu panel, daha önce bahsettiğimiz LDL kolesterolün etkin bir şekilde düşürülmesinin bypass'lı hastalarda faydasını gösteren randomize kontrollü çalışmayı[15] göz önüne alarak LDL kolesterolün bypasslı hastalarda 100 mg/dlnin altında tutulmasını önerir. HPS[28] ve PROVE-IT[29] çalışmaları LDL kolesterolün yüksek doz statin tedavisi ile daha düşük seviyelere çekilmesinin ek faydalar sağlayacağını göstermiş bunun üzerine ATP III güncellemesi yayınlanarak bypass cerrahisi geçiren hastalar gibi yüksek riskli hastaların opsiyonel bir hedef olarak LDL seviyelerinin 70 mg/dlnin altında tutulmasının gerekli olabileceğini bildirilmiştir. Kılavuza göre LDL kolesterol çok yüksek riskli hastalarda 70 mg/dlnin altında tutulmalıdır (Tablo 1).[30] Bypasslı hastalarda diyabet, metabolik sendrom, sigara içimi gibi risk faktörleri devam ediyorsa veya ameliyat sonrası tekrar eden akut koroner sorunlar varsa bu hastalar çok yüksek riskli kabul edilip LDL kolesterol 70 mg/dlnin altında tutulmalıdır. Her ne kadar LDL kolesterolün kontrol altına alınmasında ATP III paneli statin tedavisine düşük dozda başlanmasını ve derece derece yükseltilmesini önermekteyse de, HPS[28], PROVE-IT[29] ve ASTEROID[31] çalışmaları daha düşük LDL kolesterol hedefine daha yüksek doz statinle ulaşılabileceğini, deyim yerindeyse hücum dozunun güvenli ve tolere edilebilir olduğunu göstermiştir. ASTEROID çalışmasında yapılan IVUS takiplerinde statinlerin aterosklerotik plakların gelişmesini engelleyici etkilerine ek olarak, yüksek dozlarda plakları regresyona uğratabilecekleri gösterilmiştir.

Tablo 1: AHA/ACC ve NCEP/ATP IIIün koroner bypasslı hastalara kolesterol tedavisi önerileri

Bypasslı hastalarda diğer bir risk faktörü de trigliserid (TG) yüksekliğidir. NCEPe göre primer hedef LDL kolesterol olarak kabul edilmeli ve LDL kolesterol düşürüldükten sonra ikincil hedefler gözden geçirilmelidir. İkincil hedefler TG düşürülmesi, yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolün (HDL) yükseltilmesi ve metabolik sendromla mücadele olarak saptanmıştır.

Statin tedavisine başlanmasında ve takibinde NCEP önerileri. Statin tedavisi başlayan tüm hastalara sature yağ, kolesterolden fakir zayıflatıcı diyet ve fizik egzersizden oluşan terapötik hayat stili değişiklikleri önerilmelidir. Cemiyetçe statinler ve başlama dozları lovastatin 20 mg, pravastatin 20 mg, simvastatin 20 mg, fluvastatin 20 mg ve atorvastatin 10 mg olarak önerilir. LDL kolesterol yanıtına göre bu statinler maksimum dozlarına kadar çıkarılabilir (lovastatin 80 mg, pravastatin 80 mg, simvastatin 80 mg, fluvastatin 80 mg, atorvastatin 80 mg). Statinlerin kesin kontrendikasyonu aktif veya kronik karaciğer hastalıklarıdır. Statin tedavisinin dikkat edilmesi gereken nadir yan etkileri karaciğer enzim yükseklikleri veya miyopatilerdir. Bu yan etkilere yol açan en önemli faktörler ise siklosporin, gemifibrozil, nisain, makrolid antibiyotik, antifungaller ve diğer P-450 inhibitörlerinin statinlerle kombine kullanılmasıdır. Önerilen hastaların ilaç tedavisi başlanmadan önce kas ağrıları ve karaciğer hastalıkları yönünden sorgulanması, kreatinin kinaz (CK), alanin transferaz (ALT) ve aspartat transferaz (AST) seviyelerinin ilaç tedavisi başlanmadan önce ölçülmesidir. Statin tedavisi başlandıktan altı ile 12 hafta sonra rutin olarak ALT ve AST ölçümü, kaslarda ağrı, şişme veya hassasiyet varsa CK ölçümü yapılmalıdır. Kas ağrıları ile birlikte CK artışı varsa doz azaltılmalı ve devamı halinde statinler kesilmelidir. Aspartat transferaz ve ALT yükseklikleri normal seviyesinin üç katı üstüne çıkıncaya kadar klinik önem teşkil etmezler. Normalin üç katı üzerine çıkan bu enzimlerin yükseklikleri, ilaç dozu azaltılmasına rağmen devam ediyorsa statinler kesilmelidir. Karaciğer enzim yükseklikleri, birlikte bir karaciğer hastalığı eşlik etmiyorsa genellikle geri dönüşümlüdür. Kolesterol ve enzim kan düzeyleri ideal kolesterol seviyesine ulaşılana kadar her 6-8 haftada bir, ideal kolesterol seviyesine ulaştıktan sonra ise 4-6 ayda bir ölçülmelidir.

Greft ameliyatlarının başarısı ve arteryel greftler. Bypass ameliyatı sonrasında greftlerin açık kalmasında çeşitli faktörler rol oynamaktadır. Tüm bu faktörleri inceleyen bir çalışmada greftin açık kalmasında internal mammaryan arterin (IMA) kullanılmasının özellikle önemli bir faktör olduğu bildirilmiştir.[32] Yine bilinmektedir ki sol anterior desendan (LAD) koroner artere bağlanan greftler sirkumfleks (CX) ve sağ koroner artere (RCA) bağlanan greftlere oranla daha az tıkanmaktadırlar. Ancak aynı çalışmada LADye IMA ve safen ven greftleri karşılaştırıldığında IMA LAD greftlerinin safen LAD greftlerine oranla açık kalma oranlarının daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu farkın neden oluştuğu konusunda çeşitli savlar ileri sürülmüştür. Arter greftlerinin venöz greftlere oranla yüksek basınçlara daha dirençli olduğu ve gerilim direncinin arterlerde daha iyi tolere edildiği ifade edilmiştir. Artmış akıma arter greftlerinin nitrik oksit salınımı ile yanıt verdikleri ancak ven greftlerinin bu yanıtı veremedikleri ve endotel fonksiyonlarının bozularak LDL kolesterolün aterosklerotik etkilerine daha duyarlı hale geldikleri bildirilmiştir. Diğer bir konu ise ven greftlerinin cerrahi sırasında hazırlanış biçimidir. Venlerin vasovasorumu intimaya arterlere oranla daha fazla penetre olmuş durumdadır. Vasovasorumun ven greftleri hazırlanırken zedelenmesi yine ven greftlerinin hazırlanırken yüksek basınçla yıkanması endotel hasarı oluşturarak ven greftlerinde aterosklerozu hızlandırabilir. Radyal arter greftleri de IMA gibi safen venlere oranla ateroskleroza dirençli ise de bu direnç tüm çalışmalarda gösterilememiştir. Uzun dönemde greft oklüzyonunu etkileyen faktörler IMA veya safen ven grefti kullanılması, greftin anastomoz edildiği damarın çapı (2.0 mm üstü veya altı), hastanın yaşı, aspirin gibi ilaçların kullanımı, LDL kolesterol seviyesi ve hastanın fonksiyonel kapasitesi olarak özetlenebilir.[33] Sayılan tüm bu faktörler arasında hastanın kolesterol seviyesinin tayini ve statin tedavisi safen ven greftlerin bütünlüğünün korunmasında büyük önem taşımaktadır. Statinlerin arteryel greftler üzerine etkisi ise halen tartışmalıdır. Cerrahi öncesi bypass için hazırlanan damarlar incelendiğinde IMAda ateroskleroz %1in altında izlenirken, radyal arterlerde %5 ile %10 arasında aterosklerotik değişiklikler görülebilmektedir[33-36] ancak bypass sonrası radial arter greftlerinde ateroskleroz gelişmesi üzerine sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Radyal arterleri greftlerini safen ven greftleri ile karşılaştıran iki IVUS çalışmasında radiyal greftlerin ateroskleroza dirençli olduğu gösterilmiştir.[37,38]

Sonuç olarak, statin tedavisi ile LDL-kolesterolün hedef değerlere indirilmesi özellikle ven grefti hastalıklarını önlemede ve greft ameliyatının başarısını artırmada önemli bir faktör olarak görülmekte ve bu sayede kalp damar cerrahına ve kardiyologlara bypasslı hastaların izleminde statin tedavisinin uygun zamanda başlanması ve hastaların izlemi gibi önemli görevler yüklemektedir.