Abstract

Background: The present study aimed to investigate the effects of the use of dexketoprofen trometamol and diclofenac sodium in combination with tramadol analgesia on postoperative pain control, sedation, and use of tramadol, as well as their possible side effects that may occur due to nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use in patients having beating-heart coronary artery bypass surgery.

Methods: In this randomized, placebo-controlled study, which was approved by the hospital ethics committee, patients who were planned to undergo elective beating-heart coronary artery bypass surgery were divided into three groups (n=15). During the closure of sternum's skin 1 mg/kg^-1 intramuscular and 20 mg intravenous tramadol were administered to the patients. During transfer, the dose of remifentanil infusion was decreased by 50% and remifentanil infusion was stopped after the transfer of the patient to the intensive care unit (ICU). During the closure of sternum's skin, in addition to tramadol, group 1 received 1 ampoule (50 mg) intramuscular (i.m.) dexketoprofen trometamol; group 2 received 1 ampoule (75 mg) i.m. diclofenac sodium; and, group 3 received i.m. physiological saline solution. The patient groups were planned and medications were administered by a doctor other than both anesthesiologist and the ICU specialist who attended the patient. Pain visual analogue scale (VAS) and Ramsey sedation scores were recorded at the postoperative 1, 3, 6, 12, and 24 hours. At the same measurement points, nausea, vomiting, gastrointestinal complaints, the need for anti-emetics, tramadol requirement, and bleeding amounts were also recorded. Patients with VAS >3 in ICU were administered 1 mg kg^-1 i.m. tramadol.

Results: No difference was observed between groups in terms of age, sex, weight, and operation time. There was no significant difference between groups in terms of VAS values recorded at postoperative 1, 6, and 24 hours. The VAS values recorded at the postoperative 3rd hour were significantly higher in groups 2 and 3 compared to group 1. Visual analog scale values recorded at postoperative 12 hours were significantly lower in group 1 compared to group 3. No difference was observed between groups in terms of Ramsey sedation scale scores, nausea/vomiting, anti-emetic medication, and gastrointestinal complaints. Bleeding amount determined at postoperative 12 and 24 hours was significantly higher in group 3 compared to groups 1 and 2.

Conclusion: Good quality analgesia is essential for early extubation and short-ICU stay of patients undergoing coronary surgery. We found that dexketoprofen trometamol + tramadol combination that we used for this purpose was more effective than both diclofenac + tramadol and placebo + tramadol combinations.

Koroner revaskülarizasyon ameliyatlarının ameliyat sonrası döneminde, başarılı ağrı tedavisi iskemik periyodların önlenmesindeki katkısı nedeniyle büyük önem taşır ve bu nedenle geleneksel olarak parenteral opioid uygulamasıyla yapılır. Non-steroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ)'ların opioidlere eklenmesinin, hem opioid tüketimini hem de opioidlere bağlı olası yan etkileri azalttığı gösterilmiştir.[1]

Bu ilaçların kombine kullanımı, farklı mekanizmalarla additif ve sinerjik etki yapar.[2-4] Non-steroid antiinflamatuvar ilaçların periferik analjezik etkisinin yanında santral etkisinin de olduğu bildirilmiştir.[5]

Deksketoprofen trometamol; rasemik ketoprofenin aktif enantiomeri olan, aril-proprionic asit grubundan nonselektif NSAİİ'dir. Ketoprofene göre daha lipofilik bir ajan olan deksketoprofenin maksimum plazma konsantrasyonu (tmax) 15. ve 45. dakikalar arasındadır.[6] Etkisinin daha hızlı başlaması, daha potent olması ve gastrointestinal yan etkilerinin daha az olması ketoprofene üstünlüğüdür.[7]

Çalışmamızda, atan kalpte koroner arter bypass cerrahisi geçiren fast track olgularda, tramadol analjezisi ile kombine edilen deksketoprofen trometamol ve diklofenak sodyumun ameliyat sonrası dönemde ağrı kontrolü, sedasyon, tramadol kullanımı üzerine olan etkileri ve NSAİİ kullanımına bağlı oluşabilecek yan etkileri araştırıldı.

Methods

Rastgele, plasebo kontrollü bu çalışmada hastane etik komite izni alındıktan sonra elektif atan kalpte koroner arter bypass ameliyatı planlanan 45 hasta eşit üç gruba ayrıldı. Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlara karşı alerjisi olan, aktif ülser ve gastrointestinal kanama öyküsü bulunan, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan, diabetes mellitusu (DM) olan, herhangi ağrı sendromu veya devamlı ağrı yakınması olan, acil ameliyata alınan olgular çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmaya dahil edilecek olgular anlatılanı anlayabilecek ve kendini doğru ifade edebilecek kapasitede hastalardan rastgele seçildi ve bunlara ameliyattan önceki gün görsel anolog skala (GAS) hakkında bilgi verildi. Görsel skala konuşamayan, entübe olan hastaların da ağrı düzeyini belirleyebilen bir skaladır.

Olgulara anestezi premedikasyonunda bir gece önce 5-10 mg oral diazepam, ameliyattan 30 dk. önce 0.1 mg/kg^-1 morfin HCl verildi. Ameliyat odasında elektrokardiyografi (EKG), invaziv arteriyel kan basıncı, periferik oksijen satürasyonu, soluk sonu CO₂, santral venöz basınç (internal juguler venden), nazofarengeal ve rektal ısılar monitörize edildi. Anestezi indüksiyonunda midazolam (Roche Ltd Basel, Switzerland) 0.1 mg/kg^-1, fentanil (Janssen-Cilag, Beerse-Belgium) 5-10 mcg/kg^-1, rokuronyum 0.5 mg/kg^-1 (Schering plough), anestezi idamesinde %50 O₂/havaya ek olarak 1 MAC sevofluran, 0.02-0.04 mcg/kg/dak^-1 remifentanil ve 0.15 mg/kg^-1 rokuronyum kullanıldı.

Olgular, aktive pıhtılaşma zamanı (ACT) 300 olacak şekilde heparinize edildi. Rutin izlemi takiben ameliyatın son aşamasında sternum cildi dikilirken bütün hastalara 1 mg/kg^-1 intramusküler v e 20 m g intravenöz t ramadol yapıldı. Ameliyat sonrası yoğun bakım ünitesine (YBÜ) çıkarılırken nakil sırasında remifentanil infüzyonu, dozu yarıya düşülerek sürdürüldü. Hastalar entübe şekilde YBÜ'ye nakledildi. Yoğun bakım ünitesinde yatağına alındıktan sonra remifentanil infüzyonu durduruldu. Birinci gruba sternum cildi dikilirken tramadole ek olarak 1 ampul (75 mg 3 ml) deksketoprofen trometamol intramusküler olarak yapıldı. İkinci gruba yine aynı dönemde tramadole ek olarak 1 ampul (50 mg 2 ml) diklofenak sodyum intramusküler, üçüncü gruba ise tramadole ek olarak serum fizyolojik intramusküler olarak yapıldı. Hastanın anestezistinden ve YBÜ'de takip eden doktordan bağımsız bir kişi tarafından hasta grupları planlandı ve analjezik ilaçlar uygulandı. Olgular, tam olarak anestezik ilaçların etkisinden kurtulma, hemodinamik stabilite sağlanması ve kas gücünün geri dönmesini takiben ortalama iki saat içinde ekstübe edildi. Bütün olguların ağrı GAS ve Ramsey sedasyon skorları ameliyat sonrası 1, 3, 6, 12. ve 24. saatlerde olmak üzere toplam beş dönemde kaydedildi. Aynı dönemlerde bulantı, kusma, gastrointestinal yakınmalar, antiemetik gereksinimi, tramadol gereksinimi ve kanama miktarları kaydedildi. Yoğun bakım ünitesinde GAS değeri >3 olan olgulara 1 mg/kg^-1 tramadol intramusküler uygulandı. Antiemetik gereksinimi olan olgulara 10 mg intravenöz metoklopramid, dispepsi gibi diğer gastrointestinal yan etkiler için ise 40 mg famotidin verildi.

İstatistiksel analiz: Kategorik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırmaları ki-kare testi ile gerçekleştirildi. Sürekli nicel değişkenlerin üç grup arasındaki karşılaştırmalarında parametrik test varsayımlarının sağlanıp sağlanmamasına göre tek-yönlü varyans analizi ya da Kruskal-Wallis varyans analizi kullanıldı. Kruskal- Wallis varyans analizinden elde edilen test istatistiği anlamlı olduğunda, hangi grubun diğerinden farklı olduğunu belirlemek amacıyla çoklu karşılaştırma testi uygulandı.[8] İki-yönlü Friedman testiyle tekrarlı ölçümler arasındaki farklılık incelendi. Kategorik değişkenlerin grup-içi değerlendirmesinde McNemar testi kullanıldı. İstatistiksel analizler Windows için SPSS (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) 11.5 versiyon paket programı ile gerçekleştirildi. P değeri 0.05'ten küçük olanlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Results

Olguların yaş, cinsiyet, kilo ve ameliyat süreleri açısından gruplar arasında fark saptanmadı (Tablo 1). Birinci grupta olguların üçüne tekli, altısına ikili, beşine üçlü ve birine dörtlü bypass yapılırken, ikinci grupta olguların altısına tekli, beşine ikili, ikisine üçlü, ikisine dörtlü bypass yapıldı. Üçüncü grupta ise olguların beşine tekli, dördüne ikili, beşine üçlü ve birine dörtlü bypass yapıldı. Ameliyat sonrası dönemde hiçbir hastada kanama için revizyon gereksinimi olmadı.

Tablo 1: Hastalara ait özellikler

Görsel analog skala değerleri ameliyat sonrası 1. saat (GAS 1), ameliyat sonrası 6. saat (GAS 6) ve ameliyat sonrası 1. gün (GAS 24) ölçümlerinde gruplar arasında fark göstermedi. Ameliyat sonrası 3. saat döneminde (GAS 3) GAS değeri diklofenak ve plasebo gruplarında, ketoprofen grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.023; p=0.002). Ameliyat sonrası 12. saat (GAS 12) ölçümlerinde ketoprofen grubunda plasebo grubuna göre anlamlı düşüklük saptandı (p=0.048; Şekil 1).

Şekil 1: Ameliyat sonrası dönemde görsel anolog skala değerleri. GAS: Görsel anolog skala; T+DT: Tramadol + deksketoprofen trometamol; T+DS: Tramadol + diklofenak sodyum; T: Tramadol; *: Grup 1-grup 2 için p=0.023, grup 1-grup 3 için p=0.002; #: Grup 1-grup 3 için p=0.048; Grup 1: Ameliyat sonrası 1. saat ile 12. saat için p=0.0162, ameliyat sonrası 1. saat ile 24. saat için p=0.0076; Grup 2: Ameliyat sonrası 1. saat ile 24. saat için p=0.0041, ameliyat sonrası 3. saat ile 24. saat için p=0.0032; Grup 3: Ameliyat sonrası 1. saat ile 24. saat için p=0.0402, ameliyat sonrası 3. saat ile 24. saat için p=0.0034.

Görsel analog skala değerinin üçün üzerinde olması durumunda yapılan ilave tramadol miktarları açısından ameliyat sonrası 3. saat döneminde plasebo grubunda anlamlı yükseklik saptandı (p<0.005). Bu dönemde plasebo grubunda 10 hastaya, diklofenak grubunda altı hastaya ilave tramadol yapıldı (Şekil 2).

Şekil 2: GAS>3 olduğunda ek tramadol yapılan hasta sayıları. GAS: Görsel anolog skala; T+DT: Tramadol + deksketoprofen trometamol; T+DS: Tramadol + diklofenak sodyum; T: Tramadol.

Ramsey sedasyon skalası ölçümleri gruplar arasında anlamlı fark göstermedi.

Ameliyat sonrası 12. ve 24. saatlerdeki kanama miktarı plasebo grubunda diğer gruplara göre anlamlı derecede yüksek bulundu. Ketoprofen grubunda 24 saatlik toplam drenaj 450±245.7 ml iken diklofenak grubunda 450±218.7 ml bulundu. Plasebo grubunda ise 24 saatlik toplam drenaj 700±410 ml olarak saptandı (Şekil 3).

Şekil 3: Ameliyat sonrası dönemde drenaj miktarları (ml). T+DT: Tramadol + deksketoprofen trometamol; T+DS: Tramadol + diklofenak sodyum; T: Tramadol.

Olguların bulantı-kusma, antiemetik medikasyon ve gastrointestinal yakınmaları bakımından gruplar arasında fark görülmedi (Tablo 2).

Tablo 2: Dönemlere göre yakınması olan hasta sayısı

Discussion

Kalp cerrahisinde erken ekstübasyon, YBÜ'de kalış süresinin azaltılması ve erken mobilizasyon sağlanmasına yönelik yöntemler giderek ön plana çıkmaktadır. Bu yöntemler hasta konforunu artırmak ve maliyeti düşürmek için tercih edilirken hasta güvenliğinin tehlikeye atılmaması esastır. Erken ekstübasyonun ve YBÜ'de kısa kalış süresinin sağlanması için kaliteli analjezi sağlanması zorunludur. Ameliyat sonrası ağrının ciddiyeti, ameliyat yerine bağlıdır. Kalp cerrahisinde kullanılan medyan sternotomi, perikardiyal ve plevral drenler, trakeal tüp varlığı, safen çıkarılması ameliyat sonrası dönemdeki başlıca ağrı ve rahatsızlık nedenleridir. Öksürük ve hareket ile ağrının artması, atelektazi, pnömoni ve derin ven trombozuna zemin hazırlar.[9-13] Ağrı kontrolü ameliyat sonrası ajitasyonun giderilmesi için de ilk basamaktır. Kullanıma hazır opioidlerin varlığı, hafif hiperkarbiye artık daha fazla izin veriliyor olması, kalp cerrahisi sonrasında ağrı tedavisinde daha esnek olunması şansını vermektedir. Bu dönemde renal ve gastrik yan etkilerini akılda tutmak kaydıyla, nonsteroid antienflamatuvar ajanlardan da faydalanılmaktadır.[14-16] Bu amaçla multimodal analjezi teknikleri kullanılmaktadır. Farklı kombinasyonlar, daha düşük dozlara gereksinim duyulması ve istenmeyen etkilerin azaltılması açısından daha başarılı bir analjezi tekniği sağlamaktadır. Bu amaçla özellikle majör cerrahilerde opioid ile NSAİİ'ler birlikte kullanılmakta, analjezik etkinlik artmakta, opioid tüketimi ve opioidlere bağlı yan etkiler azalmaktadır.[3]

Deksketoprofen son biyoteknolojik yöntemler kullanılarak üretilmiş saf S–(+) enantiomer olan yeni bir moleküldür. Trometamol ise ürünün çözünürlüğünü tam 100 kat artırarak absorbsiyonunu hızlandıran dolayısıyla analjezik etkinin kısa sürede başlamasını sağlayan tuzdur. Non-steroid antiinflamatuvar ilaçların klasik yan etkileri dışında deksketoprofen trometamolün bulantı veya kusma yan etkisi de akılda bulundurulmalıdır. Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar trombosit agregasyonunu azaltmakta ve kanama zamanını uzatmaktadır. Bu nedenle ameliyat sırası ve sonrası kanamayı artırabilirler. Ameliyat sonrası ağrı kontrolünde deksketoprofenle yapılan çalışmalarda bu tür bir yan etki bildirilmemiştir.[6] Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak deksketoprofenle kanama artışı saptanmadı.

Tramadol kullanımında en sık görülen yan etkiler bulantı ve kusmadır.[17] Bütün opioid türevleri gibi solunum depresyonu yapabilir. Zayıf mikro-opioid reseptör agonist etkisine ek olarak noradrenalin (NA) ve serotoninin (5-HT) presinaptik geri alınımını inhibe etmekte, aynı zamanda 5-HT'nin salınımını stimüle etmektedir.[18] Böylece endojen analjezi sistemini hem opioid agonist mekanizma ile hem de monoaminerjik etkisi ile potansiyelize etmektedir. Bu özelliği ile tramadolün, analjezik/adjuvan etkiyi bir arada içerdiği düşünülebilir. Bu iki mekanizma ile elde edilen additif etki, tramadolün orta şiddetli kanser ve kanser dışı akut ve kronik ağrının tedavisinde yaygın kullanımının nedeni olmuştur.[19] O pioid k omponentine b ağlı y an etkiler bulantı, kusma, konstipasyon, yorgunluk, uyku hali; monoaminerjik komponentine bağlı yan etkiler baş ağrısı, sersemlik, ağız kuruluğu ve terlemedir.[20] Akut ağrıda i.v. tramadol infüzyonu ile olumlu sonuçlar bildiren çalışmalara rağmen, etkinliğinin optimal düzeyde olmadığını ileri süren çalışmalar da bildirilmiştir.[21,22] Ameliyat sonrası erken dönemde etkinin yavaş başlaması ve tavan değere sadık kalınma zorunluluğu, yetersiz kalmasının nedeni olarak gösterilmiştir.[23] Genel olarak ameliyat sonrası dönemde yapılan çalışmalarda tramadolün kuvvetli opioidlere göre daha az solunum depresyonu yaptığı, daha az sedasyona yol açtığı ve intestinal motiliteyi daha az etkilediği birçok çalışmada belirtilmiştir.[21,24-26] Tramadolün analjezik etkinliğinin yeterli olması, solunum depresyonu ve hipoksi riskinin azlığı, toraks cerrahisinde de kullanımına yol açmıştır.[27,28] Bulantı, kusma gibi vital olmayan yan etkilerin varlığı çeşitli oranlarda hemen hemen tüm çalışmalarda bildirilmiştir. Önceki çalışmalarda yüksek oranda saptanan bu yan etkiler (bulantı %30-33, kusma %10-15) son yıllardaki çalışmalarda daha düşük (%19) bulunmuştur.[29,30] Bu sonuç, tramadolün yükleme dozunun anestezi bitiminden önce ameliyat sırası dönemde uygulanmasına bağlanmıştır.[31,23] Çalışmamızda da tramadol ameliyatın bitiminde cilt dikilirken yani remifentanil analjezisi henüz devam ederken yapıldı. Hastaların YBÜ'ye nakli sırasında remifentanil infüzyonu dozu yarıya (0.01-0.015) düşülerek devam ettirildi. Bu aşamada tramadol ve NSAİİ'nin etkisi belirginleşmiş ve remifentanilin hiperaljezik etkisi bertaraf edilmiş oldu. Bulantı, kusma, sedasyon ve gastrointestinal yakınmalar açısından gruplar arasında fark saptanmadı. Ancak sadece tramadol alan grupta GAS düzeyleri ve ek tramadol gereksinimleri daha yüksek seyretti.

Cattabriga ve ark.[32] kalp cerrahi sonrası, tramadole intravenöz parasetamol ekledikleri çalışmalarında bu grubun ameliyat sonrası ağrısının daha az olduğunu saptamışlardır. Kayacan ve ark.[33] ise aynı grup hastalarda morfine rektal naproksen eklemiş ve daha iyi ağrı kontrolü sağladığını ileri sürmüşlerdir. Steinlechner ve ark.[34] kalp cerrahisi sonrası ekstübasyondan önce NSAİİ grubu bir ilaçla (larnoxicam) remifentanil infüzyonunu kombine etmişler ve memnun edici sonuçlar bildirmişlerdir. Kalp cerrahisinde opioid grubu bir ilaca diğer türden analjeziklerin eklenmesiyle ameliyat sonrası ağrı tedavisi daha iyi sağlanmaktadır. Ancak eklenen ilaç grubunun da ayrı yan etkileri olduğu unutulmamalıdır. Özellikle NSAİİ grubu analjezik uygulamalarında kanama artışı, gastrointestinal yan etkiler ve karaciğer-böbrek fonksiyonları açısından dikkatli olmak gereklidir.

Şiddetli ağrı, sempatik sinir sistemi için güçlü bir uyarıcı olduğundan kalp hızı ve kan basıncını dramatik ölçüde artırabilir. Bu tür bir uyarının kalp hastasında erken ameliyat sonrası dönemdeki etkileri ciddi boyutlara çıkabilir. Taşikardi ve hipertansiyon, miyokardın oksijen dengesi üzerinde olumsuz etki göstererek aritmiler, akut iskemi ve kalp yetersizliği oluşumunu tetikleyebilir. Bu hipertansif ataklar sırasında ise hasta, ameliyat sırasında heparinize edilmiş olduğundan ameliyat sonrası kanama açısından ilave bir risk almak durumunda kalabilir.[35] Çalışmamızda plasebo grubundaki kanama miktarının diğer gruplardan yüksek bulunmasında yetersiz analjezi kalitesinin de rol oynadığı düşünüldü. Bu çalışmada opioide ek olarak NSAİİ'lerin tek doz intramusküler uygulamasında drenajın artmadığı, sadece tramadol yapılan grupta yetersiz analjezi nedeniye oluşan sempatik aktivasyona bağlı olarak kanama miktarının artmış olabileceği düşünüldü.

Kombine analjezik kullanımında her iki ilacın yan etkilerinin daha az ortaya çıkması ve daha güçlü analjezi sağlanması beklenir. Bu çalışmada tramadol gibi zayıf opioid olan bir analjeziğe iki farklı NSAİİ; deksketoprofen trometamol ve diklofenak sodyum intramusküler olarak eklendi. Açık kalp ameliyatı geçiren hastalarda en az yan etki ile en kaliteli analjezi oluşturan kombinasyonun belirlenmesi amaçlandı. Sonuç olarak tramadol + deksketoprofen trometamol kombinasyonu, tramadol + diklofenak sodyum ve tramadol + plasebo kombinasyonundan daha etkili bulundu.

Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.

References

1) Gust R, Pecher S, Gust A, Hoffmann V, Böhrer H, Martin E. Effect of patient-controlled analgesia on pulmonary complications after coronary artery bypass grafting. Crit Care Med 1999;27:2218-23.

2) Dahl JB, Kehlet H. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: rationale for use in severe postoperative pain. Br J Anaesth 1991;66:703-12.

3) Dahl JB, Kehlet H. The value of pre-emptive analgesia in the treatment of postoperative pain. Br J Anaesth 1993;70:434-9.

4) Tuncer S, Pirbudak L, Balat O, Capar M. Adding ketoprofen to intravenous patient-controlled analgesia with tramadol after major gynecological cancer surgery: a double-blinded, randomized, placebo-controlled clinical trial. Eur J Gynaecol Oncol 2003;24:181-4.

5) Erdine S. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar. In: Ağrı sendromları ve tedavisi. İstanbul: Gizem Matbaacılık; 2003. s. 266-7.

6) Barbanoj MJ, Antonijoan RM, Gich I. Clinical pharmacokinetics of dexketoprofen. Clin Pharmacokinet 2001;40:245-62.

7) Iohom G, Walsh M, Higgins G, Shorten G. Effect of perioperative administration of dexketoprofen on opioid requirements and inflammatory response following elective hip arthroplasty. Br J Anaesth 2002;88:520-6.

8) Conover WJ. Several independant samples. In: Conover WJ, editor. Practical nonparametric statistics. Chapter 5, 2nd ed. New York: Wiley & Sons; 1980. p. 229-39.

9) Mueller XM, Tinguely F, Tevaearai HT, Revelly JP, Chioléro R, von Segesser LK. Pain location, distribution, and intensity after cardiac surgery. Chest 2000;118:391-6.

10) Mangano DT, Siliciano D, Hollenberg M, Leung JM, Browner WS, Goehner P, et al. Postoperative myocardial ischemia. Therapeutic trials using intensive analgesia following surgery. The Study of Perioperative Ischemia (SPI) Research Group. Anesthesiology 1992;76:342-53.

11) Craig DB. Postoperative recovery of pulmonary function. Anesth Analg 1981;60:46-52.

12) Wheeler AP. Sedation, analgesia, and paralysis in the intensive care unit. Chest 1993;104:566-77.

13) Tuman KJ, McCarthy RJ, March RJ, DeLaria GA, Patel RV, Ivankovich AD. Effects of epidural anesthesia and analgesia on coagulation and outcome after major vascular surgery. Anesth Analg 1991;73:696-704.

14) Gust R, Pecher S, Gust A, Hoffmann V, Böhrer H, Martin E. Effect of patient-controlled analgesia on pulmonary complications after coronary artery bypass grafting. Crit Care Med 1999;27:2218-23.

15) Lahtinen P, Kokki H, Hendolin H, Hakala T, Hynynen M. Propacetamol as adjunctive treatment for postoperative pain after cardiac surgery. Anesth Analg 2002;95:813-9.

16) García Rodríguez LA, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994; 343:769-72.

17) Lehmann KA. Tramadol in acute pain. Drugs 1997;53 Suppl 2:25-33. [Abstract]

18) Raffa RB, Friderichs E, Reimann W, Shank RP, Codd EE, Vaught JL. Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an ‘atypical' opioid analgesic. J Pharmacol Exp Ther 1992;260:275-85.

19) Bamigbade TA, Langford RM. The clinical use of tramadol hydrochloride. Pain Rev 1998;5:155-82.

20) Shipton EA. Tramadol-present and future. Anaesth Intensive Care 2000;28:363-74.

21) Dauber A, Ure BM, Neugebauer E, Schmitz S, Troidl H. Zur inzidenz postopertiver schmerzen auf chirurgischen normalstationen. Anaesthesist 1992;81:737-41.

22) Striebel HW, Hackenberg J. Vergleich einer tramadol-/metamizol- infusion mit der kombination tramadol-infusion plus ibuprofen-suppositorien zur postoperativen schmerztherapie nach hysterektomien. Anästhesist 1992;41:354-60.

23) Stamer UM, Höthker F, Lehnen K, Stüber F. Postoperative analgesia with tramadol and metamizol. Continual infusion versus patient controlled analgesia. Anaesthesist 2003;52:33-41. [Abstract]

24) Bloch MB, Dyer RA, Heijke SA, James MF. Tramadol infusion for postthoracotomy pain relief: a placebo-controlled comparison with epidural morphine. Anesth Analg 2002; 94:523-8.

25) Lempa M, Köhler L. Postoperative pain relief in the morbidity obese patient: feasibility study of a combined dipyrone/ tramadol infusion. Acute Pain 1999;2:172-5.

26) Wilder-Smith CH, Hill L, Wilkins J, Denny L. Effects of morphine and tramadol on somatic and visceral sensory function and gastrointestinal motility after abdominal surgery. Anesthesiology 1999;91:639-47.

27) Erolçay H, Yüceyar L. Intravenous patient-controlled analgesia after thoracotomy: a comparison of morphine with tramadol. Eur J Anaesthesiol 2003;20:141-6.

28) James MF, Heijke SA, Gordon PC. Intravenous tramadol versus epidural morphine for postthoracotomy pain relief: a placebo-controlled double-blind trial. Anesth Analg 1996; 83:87-91.

29) Vickers MD, O'Flaherty D, Szekely SM, Read M, Yoshizumi J. Tramadol: pain relief by an opioid without depression of respiration. Anaesthesia 1992;47:291-6.

30) Stamer UM, Maier C, Grond S, Veh-Schmidt B, Klaschik E, Lehmann KA. Tramadol in the management of post-operative pain: a double-blind, placebo- and active drug-controlled study. Eur J Anaesthesiol 1997;14:646-54.

31) Pang WW, Mok MS, Huang S, Hung CP, Huang MH. Intraoperative loading attenuates nausea and vomiting of tramadol patient-controlled analgesia. Can J Anaesth 2000; 47:968-73.

32) Cattabriga I, Pacini D, Lamazza G, Talarico F, Di Bartolomeo R, Grillone G, et al. Intravenous paracetamol as adjunctive treatment for postoperative pain after cardiac surgery: a double blind randomized controlled trial. Eur J Cardiothorac Surg 2007;32:527-31.

33) Kayacan T, Güzelmeriç F, Oğuş H, Yaltırık R, Barutçuoğlu Ö, Erentuğ V ve ark. Kalp cerrahisinde rektal naproksenin postoperatif analjezi, sedasyon ve morfin kullanımı üzerine etkileri. Ağrı 2004;16:47-55.

34) Steinlechner B, Koinig H, Grubhofer G, Ponschab M, Eislmeir S, Dworschak M, et al. Postoperative analgesia with remifentanil in patients undergoing cardiac surgery. Anesth Analg 2005;100:1230-5.

35) Agarwal R, Gutlove DP, Lockhart CH. Seizures occurring in pediatric patients receiving continuous infusion of bupivacaine. Anesth Analg 1992;75:284-6.