Abstract

Background: This study aims to evaluate the results of the prophylactic use of oral sildenafil in weaning from inhaled nitric oxide (iNO) treatment following congenital cardiac surgery in severe pulmonary hypertensive patients.

Methods: Oral sildenafil (1 mg/kg, 4 times daily) was added to the treatment of 18 of 21 patients who had started iNO therapy intraoperatively, on the postoperative first day. The medical records of the patients were retrospectively evaluated with respect to the clinical status of rebound pulmonary artery hypertension, entubation time, duration of intensive care unit stay, and early and late mortality.

Results: Early mortality was seen in four (22.2%) of 18 patients with the sildenafil treatment protocol. Two (11.1%) deaths were due to low cardiac output on the postoperative first day, and the remaining two (11.1%) deaths were due to severe rebound pulmonary hypertensive crisis on the postoperative sixth and ninth days. In 14 (77.8%) of the patients, no rebound pulmonary hypertensive crisis was seen after the discontinuation of iNO with the oral sildenafil treatment.

Conclusion: The prophylactic use of sildenafil to facilitate iNO withdrawal can be beneficial in the prevention of rebound pulmonary hypertension following congenital cardiac surgery. Randomized controlled trials are needed to evaluate the safety and efficacy of the prophylactic use.

Reaktif veya persistan pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) doğuştan kalp hastalıklarına bağlı görülebilen önemli bir komplikasyondur.[1,2] Doğuştan kalp hastalıklarında, pulmoner kan akımının artması sonucunda endotel hasarın oluşması PAH gelişiminde önemli rol oynar.[2,3] Pulmoner damarlardaki endotel harabiyeti endojen nitrik oksit salınımını azaltır.[3] Doğuştan kalp onarım ameliyatları ile oluşan travma ve bu sırada kardiyopulmoner bypass (KPB) tekniğinin uygulanması, endotel yapı üzerinde olumsuz etki oluşturur ve pulmoner vasküler reaktivite artışına neden olur. Artan vazoreaktivite, orta dereceli stres durumlarında bile pulmoner vasküler direnç artışına neden olur. Bu şekilde başlayan pulmoner vasküler dirençteki artış, akut sağ kalp yetmezliği, dolaşım kollapsı ve ölümle sonuçlanabilir.[4]

Ameliyat sonrası dönemde pulmoner arter basıncının düzenlenmesi için kullanılan tedavi seçeneklerinden biri inhale nitrik oksit (iNO) uygulamasıdır. İnhale NO, pulmoner vasküler düz kas hücrelerine doğrudan etki eden selektif pulmoner vazodilatör bir ajandır. Doğuştan kalp cerrahisinde, ciddi pulmoner hipertansiyonu (PHT) olan olgularda iNO uygulaması, sistemik hemodinamik parametrelerde herhangi bir değişikliğe neden olmadan pulmoner arter basıncını düşürür.[5,6] İnhale NO, düz kas hücrelerinde guanilat siklaz (GC) enzimini katalize eder ve hücre içi siklik guanozin monofosfat (cGMP) üretimini artırarak vazodilatatör etkisini gösterir.[7] İnhale NO, kalp cerrahisi sonrası yoğun bakım ünitelerinde PHT tedavisinde birinci basamak tedavi seçeneği olarak kullanılmaktadır,[8-10] iNO tedavisi ile dolaşıma katılan ekzojen NO, endotel hücrelerinde bulunan nitrik oksit sentaz (NOS) aktivitesini geçici olarak inhibe eder. Bu ekzojen etkinin kesilmesi ise düz kas hücrelerinde cGMP’nin hızla azalmasına ve reaktif vazokonstriksiyona neden olur.[11]

Sildenafil sitrat, cGMP’nin hidrolizine neden olan fosfodiesteraz-5 enzimini (PDE-5) inhibe eden ve pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir ajandır.[12,13] Pulmoner düz kas hücrelerinde cGMP’nin yıkılımının inhibisyonu, hücre içi cGMP konsantrasyonu artırır. Bu şekilde pulmoner arteriyel vazodilasyonun devamı sağlanır (Şekil 1).[13-15] Sildenafil, son zamanlarda iNO kesilmesi sırasında oluşan ‘rebound’ pulmoner arteriyel hipertansiyonun önlenmesinde kullanılmaktadır.[16-19] Bu yazıda amacımız, ameliyat sonrası yüksek pulmoner arteriyel basınç nedeniyle iNO tedavisi uygulanan çocuklarda, rebound pulmoner arteriyel hipertansiyonun önlenmesinde oral sildenafil kullanımının etkinliği ile ilgili deneyimlerimizi aktarmaktır.

Şekil 1: Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde nitrik oksit yolu.

Methods

Bu çalışmada, Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesinde Eylül 2008 - Aralık 2009 tarihleri arasında doğuştan kalp hastalığı olup, ameliyat öncesi pulmoner arter ortalama basıncı 35 mmHg ve üzerinde olan, KPB çıkışında iNO tedavisi başlanan 21 hastanın (11 kız, 10 erkek; ort. yaş 33.1±60 ay; 3.5-216 ay) bulguları geriye dönük olarak değerlendirildi (Tablo 1). Tüm hastalara aynı rutin cerrahi ve anestezi protokolü uygulandı. Ameliyat sırasında KPB’ye girmeden önce hastaların ortalama pulmoner arter basınçları ölçüldü. Kardiyopulmoner bypass çıkışından önce iNO tedavisi başlandı ve KPB’den çıktıktan 10 dakika sonra pulmoner arter basınç ölçümleri yapıldı. Tüm hastalarda iNO ameliyat sırası dönemde, KPB’den ayrılmadan hemen önce başlandı. Başlangıçta, iNO dozu 20 ppm (parts per million) olarak belirlendi ve hastanın gereksinimine göre 40 ppm’e kadar yükseltildi. İncelemeye aldığımız hastalardan ilk ikisi dışında tümünde ameliyat sonrası birinci günde nazogastrik yolla sildenafil (1 mg/kg) başlanması ve bu dozun altı saatte bir tekrarlanması planlandı. İnhale NO azaltılarak kesilmesinde uygulanan protokol içinde; (i) Hemodinamik olarak stabil olan (son 6 saatte pulmoner hipertansif kriz yaşanmaması, saatlik idrar miktarı >0.5 mL/kg, asidozun olmaması, sistemik arteryel basıncın yaşa göre normal sınırlarda olması), (ii) K an g azlarında sıkıntı olmaması (FiO2 < %40, d estekli s olunum sayısı <8/dk, pO2 >100 m mHg, p CO2 < 45 m mHg) y er aldı ve hastalarda bu protokole dayanılarak ekstübasyon planlandı. Nitrik oksit, toplam dozun %20’si her saat başında azaltılarak, ortalama 6-8 saat içinde kapatıldı. Bu süre zarfında rebound PHT kliniği (hipoksemi ve hipotansiyon atağı) gelişirse, NO dozu ve fraksiyone oksijen yükseltilerek süreç bir saat ertelendi. Üç kez başarısız deneme sonrası, hasta sedatize edilerek 12 saatlik ara verildi. Hastalar ekstübe edildikten sonra sildenafil uygulaması altı saatte bir 1 mg/kg dozunda 72 saat boyunca devam edildi. Daha sonra doz dereceli olarak azaltılarak 0.25 mg/kg dozda günde üç kez olarak toplam bir ay boyunca kullanıldı ve bu süre bitiminde kesildi.

Tablo 1: Hastaların ameliyat sırası özellikleri

Results

Hastaların ortalama vücut yüzey alanları 0.47±0.38 m² ve ameliyat öncesi ortalama pulmoner arter basınçları 50±10.5 mmHg idi. Hastaların ortalama aortik kros klemp zamanı 55±24.5 dakika, KPB süresi ise 88±35.3 dakika idi. Kardiyopulmoner bypasstan çıktıktan 10 dakika sonra ölçülen ortalama pulmoner arter basınçları 28±7.3 mmHg idi.

Sildenafil tedavisi kullanılmayan iki hastadan birinde (tablo 1, hasta no: 1) atriyoventriküler septal defekt (AVSD) ve patent duktus arteriosus (PDA) tanısı ile yapılan ameliyatta iki-yama tekniği ile onarım ve PDA ligasyonu uygulandı. Hasta ameliyat sonrası dönemde tekrarlayan pulmoner arteriyel hipertansif kriz atakları nedeni ile ventilatörden ayrılamadı. Ameliyat sonrası 21. günde solunum yetmezliği ve sepsis nedeni ile kaybedildi. Diğer hasta ise (tablo 1, hasta no: 2), ventriküler septal defekt (VSD), patent foramen ovale tanıları ile ameliyat edildi. Ventilatörden ayırma sürecinde hipoksi ve hipotansiyon atakları gelişti ancak, ameliyattan sonra 10. günde ekstübe, 17. günde ise taburcu edildi. Her iki hastada da ekstübasyon sürecinde, iNO dozlarının düşülmesi ile birlikte hipoksi, hipotansiyon ataklarının gelişmesi rebound PHT olarak değerlendirildi.

Çalışma protokolüne uygun on dokuz hastada ameliyat sonrası dönemde kombine oral sildenafil (1 mg/kg) ve iNO tedavisi planlandı. Ancak AVSD ve PDA tanıları ile iki yama tekniği ile onarımı ve PDA ligasyonu uygulanan 4.5 aylık hastada, KPB’den ayrıldıktan hemen sonra malin aritmiler gelişti (tablo 1, hasta no: 18). Tekrar KPB desteği başlanan hasta tüm medikal desteğe rağmen aritmiler düzeltilemeyerek, kaybedildi ve çalışma dışında bırakıldı. Protokolün uygulandığı 18 hastadan dördü (%22) yoğun bakım takiplerinde kaybedildi. Bu hastalardan ikisi (tablo 1, hasta no: 7 ve 20) yüksek doz inotropik desteğe rağmen ameliyat sonrası ilk günde düşük kalp debisine bağlı, üçüncü ve dördüncü hastalar ise (tablo 1, hasta no: 13 ve 14), ikişer kez ekstübe edilmelerine rağmen ekstübasyonu tolere edemeyerek ameliyat sonrası 6. ve 9. günlerde pulmoner hipertansif krize sekonder düşük kardiak debi nedeniyle kaybedildi.

Kombine tedavinin uygulandığı 18 hastanın 10’unda (%55.6) ekstübasyon protokolü sorunsuz uygulanırken, uygulamaya dört hastada (%22.2) hafif oranlarda gözlemlenen hipoksi ve hipotansiyon atakları nedeniyle saatlik aralar verildi ve hastalar ardından ekstübe edildi. İki hasta (%11.1) ise aynı protokolle iki kez ekstübe edildikten sonra hipoksi ve hipotansiyon nedeniyle reentübe edildi ve tüm medikal desteğe rağmen kaybedildi (tablo 1, hasta no: 13 ve 14). İki hasta (%11.1) ekstübasyon protokolü uygulanamadan ameliyat sonrası 1. günde düşük kardiak debi nedeniyle kaybedildi (tablo 1, hasta no: 7 ve 20).

Her iki tedavinin birlikte kullanıldığı 14 hasta taburcu edildi. Bu 14 hastanın ortalama yaşları 40.3±70.1 ay, vücut yüzey alanları 0.56±0.43 m² ve ameliyat öncesi pulmoner arter basınçları 53.6±10.8 mmHg idi. Hastaların ortalama aortik kros klemp zamanları 45±9 dakika, KPB zamanları ise 74±17.7 dakika idi. Hastaların KPB sonrası ölçülen ortalama pulmoner arter basınçları ise 29±8.5 mmHg idi. Bu hastalarda ortalama entübasyon süreleri 71±58.8 saat olurken, yoğun bakım kalış süreleri 6±2.7 gün idi.

İnhale NO ve sildenafil uygulanması yapılan 18 hastadan ameliyat sonrası 1. günde maksimum desteğe rağmen düşük kalp debisi ile kaybedilen iki hasta (%11.1) dışında hiçbir hastada sildenafil kullanımına bağlı hipotansiyon gözlenmedi.

Taburcu edilen 15 hastanın (kombine tedavi alan 14 ve yalnızca iNO alan 1 hasta) 30 günlük takiplerinde mortalite olmadı. Bir ay boyunca oral sildenafil kullanmaya devam eden 14 hastanın altısında fosfodiesteraz inhibitör ilaç kullanımına bağlı olabildiği bildirilen yüzde hafif kızarıklık (flushing) tespit edilirken, diğer olası yan etkiler (burun kanaması, bulantı, ishal, görme bozuklukları) tespit edilmedi.

Bir ay sonra hastanın klinik ve ekokardiyografik verilerine göre sildenafil dozu azaltılarak kesildi.

Discussion

İnhale NO kullanımı yaşamı tehdit eden PHT krizlerini potansiyel olarak azaltmakta ancak tamamen önleyememektedir. Pulmoner hipertansiyon krizi iNO dozunun azaltılması ile de oluşabilmekte ve ‘rebound’ olarak ifade edilmektedir. İnhale NO uygulaması ile oluşan pulmoner vasodilatasyon sildenafil ile daha da artmaktadır ve bu iki ilacın birlikte kullanımı PHT kriz gelişme riskini önemli ölçüde azaltabilmektedir.[16,19,20]

Fosfodiesteraz-5 inhibitörlerinin kalp cerrahisi sonrası intravenöz tedavinin yetmediği durumlarda NO ile birlikte veya yalnız başlandığı; iNO’nun kesilmesi için birkaç başarısız deneme sonrası tedaviye eklendiği, yenidoğan PHT tedavisinde kullanıldığı ve cerrahi uygulanmamış hastalarda iNO tedavisinin azaltılmasında, rebound PHT’nin profilaksisinde kullanıldığı çalışmalar bildirilmiştir.[16-25] Ancak doğuştan kalp cerrahisi sonrası PHT nedeniyle başlanan iNO tedavisinden ayrılmada, rebound pulmoner hipertansif krizin önlenmesinde rutin oral sildenafil kullanımı konusunda tartışmalar sürmektedir. Oral sildenafilin etkinliği ve yan etkileri konusunda tam bir konsensus bulunmamaktadır. Yayınlar çoğunlukla olgu sunumu ve az sayıda olguyu içeren çalışmaları kapsamaktadır.[16-18,20,21] Namachivayam ve ark.nın.[19] yaptıkları çalışmada, i NO tedavisi azaltılırken tek doz oral sildenafil (0.3-0.5 mg/kg) verilen 15 hastada pulmoner hipertansif kriz gözlemlenmediği ancak plasebo alan grupta 15 hastanın 10’unda (%67) rebound pulmoner hipertansif kriz geliştiği bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda ise, benzer bir protokol ile iNO tedavisi sürerken oral sildenafil (1 mg/kg) uygulandı ve 18 hastanın 14’ünde (%77.8) ciddi rebound pulmoner hipertansif kriz gelişmeden hastalar başarılı şekilde ekstübe edildi.

Sildenafil ortalama pulmoner arteriyel basıncı düşürmede iNO’dan daha etkindir ve pulmoner vasküler direnci azaltmada da eşit derecede etkilidir. Sildenafil aynı zamanda kardiyak indeksi artırır. Oral, inhale ve intravenöz formlarda bulunmaktadır ve yarılanma ömrü dört saattir. Randomize kontrollü bir çalışma ile sildenafilin etkinliği yakın zamanda gösterilmiştir.[18]

İnhale NO, selektif olarak pulmoner vazodilasyon yaparken, trombosit disfonksiyonu, sistemik hipotansiyon, surfaktan fonksiyonlarını etkileyen peroksinitrit oluşumu ve DNA hasarına neden olan nitrojen dioksit formu gibi teorik yan etkileri vardır. Kan dolaşımına karışan kısmının hemoglobinle bağlanarak inaktive olması nedeniyle klinik olarak sorun teşkil etmediği ancak uzun süreli kullanımda methemoglobinemi yapıcı etkisi olduğu bildirilmiştir.[6,7,26,27]

İnhale NO tedavisinin KPB’den ayrılmadan hemen önce başlandığı ve ameliyat sonrası ilk günde tedaviye oral sildenafilin 1 mg/kg dozda eklendiği çalışmamızda, protokolün uygulandığı 18 hastadan dördünde (%22.2) ciddi rebound pulmoner hipertansif kriz görüldü. Sildenafil tedavisine rağmen rebound PHT görülen hastalarda ameliyat sonrası sildenafil emilimini sınırlayan gastrointestinal absorpsiyon bozukluğu veya artmış endotelin 1 etkisi olası mekanizmalar olarak düşünülebilir.[25,28]

Yayınlanan olgu sunumlarından Lee ve ark.nın[20] yaptığı çalışmada, yaşları 3 gün ile 21 ay arasında değişen yedi bebekte, iNO tedavisinde dozun azaltılarak kesilmesi sırasında başarısız olunduktan sonra oral sildenafilin günde 0.2 ila 0.5 mg/kg dozda uygulaması ile başarılı sonuç alınmıştır. Diğer olgu sunumlarında da benzer sonuçlar bildirilmiştir.[16,22] Literatürde sildenafilin 0.2 mg ile 1 mg/kg dozlarında ve 4 ila 6 saatlik doz aralığında kullanıldığı bildirilmiştir.

Oral sildenafilin çocuklarda kullanımı sırasında dozun azaltılarak kesilmesi önerilmektedir.[16,19] Literatürde doz uygulamaları ve süresi konusunda konsensus bulunmamaktadır. Çalışmalarda oral sildenafil hastanın klinik durumuna ve ekokardiyografik bulgularına göre 10 gün ile bir ay süre içerisinde kesilmektedir. Biz de çalışmamızda benzer bir uygulama ile bir ay içinde hastaların ilaç kullanımına son verdik.

Çalışmada kısıtlayıcı faktörler
Çalışmamızın birçok limitasyonu bulunmaktadır. Retrospektif, kontrol grubunun bulunmadığı çalışmamızda rebound PHT tanısında sadece hastalarda hipoksi ve hipotansiyon gelişmesi kullanılmıştır. Kalp ameliyatı sonrası erken dönemde bu kliniğe birçok faktör etkili olabilir. Direkt pulmoner arter monitörizasyonunun yapılması çalışmayı daha değerli kılabilirdi. Daha ideali ise endojen NO, endotelin 1 ve hücre içi cGMP ölçümlerinin yapılması olurdu. Taburcu olan 14 hastada uzun dönem sildenafil kullanımı ciddi bir yan etkiye neden olmadı.

Sonuç olarak, yoğun bakım sürecinde, iNO kesilmesi sırasında oral sildenafil kullanımının pulmoner hipertansif krizden korunma açısından faydalı olacağı görüşündeyiz. Rebound PHT’de kullanılacak sildenafilin dozu ve süresi üzerinde bir görüş birliği bulunmamaktadır. Bu konuda daha geniş hasta grupları ile randomize, kontrollü klinik çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.

Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.

References

1) Olguntürk R. Pediatric pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension secondary to congenital heart diseases. [Article in Turkish] Anadolu Kardiyol Derg 2010;10 Suppl 1:50-6.

2) Suesaowalak M, Cleary JP, Chang AC. Advances in diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension in neonates and children with congenital heart disease. World J Pediatr 2010;6:13-31.

3) Schulze-Neick I, Penny DJ, Rigby ML, Morgan C, Kelleher A, Collins P, et al. L-arginine and substance P reverse the pulmonary endothelial dysfunction caused by congenital heart surgery. Circulation 1999;100:749-55.

4) Wessel DL, Adatia I, Giglia TM, Thompson JE, Kulik TJ. Use of inhaled nitric oxide and acetylcholine in the evaluation of pulmonary hypertension and endothelial function after cardiopulmonary bypass. Circulation 1993;88:2128-38.

5) Miller OI, Celermajer DS, Deanfield JE, Macrae DJ. Very-low-dose inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator after operations for congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:487-94.

6) Curran RD, Mavroudis C, Backer CL, Sautel M, Zales VR, Wessel DL. Inhaled nitric oxide for children with congenital heart disease and pulmonary hypertension. Ann Thorac Surg 1995;60:1765-71.

7) Bloch KD, Ichinose F, Roberts JD Jr, Zapol WM. Inhaled NO as a therapeutic agent. Cardiovasc Res 2007;75:339-48.

8) Miller OI, Tang SF, Keech A, Celermajer DS. Rebound pulmonary hypertension on withdrawal from inhaled nitric oxide. Lancet 1995 ;346:51-2.

9) Atz AM, Adatia I, Wessel DL. Rebound pulmonary hypertension after inhalation of nitric oxide. Ann Thorac Surg 1996;62:1759-64.

10) Christenson J, Lavoie A, O’Connor M, Bhorade S, Pohlman A, Hall JB. The incidence and pathogenesis of cardiopulmonary deterioration after abrupt withdrawal of inhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1443-9.

11) Buga GM, Griscavage JM, Rogers NE, Ignarro LJ. Negative feedback regulation of endothelial cell function by nitric oxide. Circ Res 1993;73:808-12.

12) Leuchte HH, Schwaiblmair M, Baumgartner RA, Neurohr CF, Kolbe T, Behr J. Hemodynamic response to sildenafil, nitric oxide, and iloprost in primary pulmonary hypertension. Chest 2004;125:580-6.

13) Reffelmann T, Kloner RA. Therapeutic potential of phosphodiesterase 5 inhibition for cardiovascular disease. Circulation 2003;108:239-44.

14) Schulze-Neick I, Hartenstein P, Li J, Stiller B, Nagdyman N, Hübler M, et al. Intravenous sildenafil is a potent pulmonary vasodilator in children with congenital heart disease. Circulation 2003;108 Suppl 1:II167-73.

15) Shekerdemian LS, Ravn HB, Penny DJ. Intravenous sildenafil lowers pulmonary vascular resistance in a model of neonatal pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1098-102.

16) Atz AM, Wessel DL. Sildenafil ameliorates effects of inhaled nitric oxide withdrawal. Anesthesiology 1999;91:307-10.

17) Atz AM, Lefler AK, Fairbrother DL, Uber WE, Bradley SM. Sildenafil augments the effect of inhaled nitric oxide for postoperative pulmonary hypertensive crises. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:628-9.

18) Stocker C, Penny DJ, Brizard CP, Cochrane AD, Soto R, Shekerdemian LS. Intravenous sildenafil and inhaled nitric oxide: a randomised trial in infants after cardiac surgery. Intensive Care Med 2003;29:1996-2003.

19) Namachivayam P, Theilen U, Butt WW, Cooper SM, Penny DJ, Shekerdemian LS. Sildenafil prevents rebound pulmonary hypertension after withdrawal of nitric oxide in children. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:1042-7.

20) Lee JE, Hillier SC, Knoderer CA. Use of sildenafil to facilitate weaning from inhaled nitric oxide in children with pulmonary hypertension following surgery for congenital heart disease. J Intensive Care Med 2008; 23:329-34.

21) Baquero H, Soliz A, Neira F, Venegas ME, Sola A. Oral sildenafil in infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn: a pilot randomized blinded study. Pediatrics 2006;117:1077-83.

22) Sarıgül A, Özkara A, Narin C, Sarkılar G, Ege E. Total anormal pulmoner venöz dönüş anomalili bir hastada cerrahi tamir sonrası oral sildenafil kullanımı. Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2007;15:162-4.

23) Saygili A, Canter B, Iriz E, Kula S, Tunaoğlu FS, Olguntürk R, et al. Use of sildenafil with inhaled nitric oxide in the management of severe pulmonary hypertension. J Cardiothorac Vasc Anesth 2004;18:775-6.

24) Raposo-Sonnenfeld I, Otero-González I, Blanco-Aparicio M, Ferrer-Barba A, Medrano-López C. Treatment with sildenafil, bosentan, or both in children and young people with idiopathic pulmonary arterial hypertension and Eisenmenger\'s syndrome. Rev Esp Cardiol 2007;60:366-72. [Abstract]

25) Oliveira EC, Amaral CF. Sildenafil in the management of idiopathic pulmonary arterial hypertension in children and adolescents. J Pediatr (Rio J) 2005;81:390-4. [Abstract]

26) Friedman WF, Heiferman MF. Clinical problems of postoperative pulmonary vascular disease. Am J Cardiol 1982;50:631-6.

27) Ichinose F, Roberts JD Jr, Zapol WM. Inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator: current uses and therapeutic potential. Circulation 2004;109:3106-11.

28) Ivy DD, Kinsella JP, Ziegler JW, Abman SH. Dipyridamole attenuates rebound pulmonary hypertension after inhaled nitric oxide withdrawal in postoperative congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115:875-82.