Abstract

Methods: Between January 2006 - September 2009, 302 patients with histopathologically confirmed NSCLC were prospectively analyzed and 264 patients (30 females, 234 males; mean age 58±9.3 years; range 27 to 84 years) who underwent PET-CT for treatment or staging were included. Lymph nodes with standardized uptake value (SUV_max) ≥2.5 were considered malignant. Cervical mediastinoscopy was performed for suspicious lymph node involvement of 2R, 4R and 7 nodal stations. Video-assisted thoracoscopy was performed for suspicious lymph node involvement of 5, 6 and contralateral 10, 11 nodal stations. Through right-sided thoracotomy 2,4,7,8,9,10,11 nodal stations were samples, while 5,6,7,8,9,10,11 nodal stations were sampled by the left-sided thoracotomy. 1997 6^th version of staging system were used.

Results: Squamous cell carcinoma was reported in 57.8%, adenocarcinoma in 38%, large cell carcinoma in 3%, and carcinoid tumor in 1.1%. The false positive rate of PET-CT was 26.2%, whereas the false negative rate was 13.1%. The overall sensitivity, specificity, negative predictive value, positive predictive value and accuracy of PET-CT for detecting mediastinal lymph node involvement were 76.8%, 86.6%, 73.7%, 86.7% and 81.8%, respectively. The diameter of lymph nodes and the presence of N1 disease were statistically significant in terms of the accurate staging of mediastinal lymph nodes through PET-CT (p<0.001, p=0.002).

Conclusion: Positron emission tomography-CT is required for the clinical staging of NSCLC on a regular basis and in the presence of lymph nodes of >1 cm, we believe that invasive staging is beneficial for the patients with N₁ positive, even if SUV_max value at N₂ stations was below the malignancy threshold, as indicated in the PET-CT scan.

Çalışmamızda; KHDAK nedeni ile cerrahi yöntemlerle tanı, tedavi ve evreleme yapılan hastaların BT ve PET-BT ile yapılan klinik evreleri ameliyat sonrası patolojik evreleri ile karşılaştırılarak, PET-BT’nin KHDAK’de lenf nodu evrelemesindeki duyarlılığını, özgüllüğünü, pozitif prediktif değerini (PPD), negatif prediktif değerini (NPD), doğruluk oranını ve bu oranları etkileyen faktörleri değerlendirmeyi amaçladık.

Methods

Tüm hastalar ameliyat öncesi öykü, fizik muayene, arka-ön ve yan akciğer grafileri, elektrokardiyografi (EKG), rutin kan testleri ile değerlendirildi. Hastalara toraks BT ve ameliyat öncesi PET-BT çekildi. Hastaların tümüne ameliyat öncesi bronkoskopi ve solunum fonksiyon testi (SFT) yapılarak, rezeksiyon planlanan hastalarda; lobektomi için 1500 ml veya beklenen değerin %50’inden büyük olması, pnömonektomi için 2000 ml veya beklenen değerin %60’ından büyük olması alt sınır olarak kabul edildi.

Neoadjuvan KT uygulanan hastalara tedavi bitiminden üç hafta sonra, RT uygulanan hastalara dört hafta sonra PET-BT çekildi.

Pozitron emisyon tomografisi-BT hastaların büyük kısmına (n=167; %63.25) hastanemiz bünyesinde olmak üzere iki ayrı merkezde (dış merkezde n=97; %36.75) çekildi. Her iki merkezde de entegre PET-BT cihazları kullanıldı. Her iki cihaz da üç boyutlu 16-kesitli tomografi ile birlikte idi (ECAT ACCELL; Siemens Medical Systems, Erlangen, Almanya). Diyabet hastaları öncelikle medikal olarak tedavi edilip kan şekeri seviyeleri 160/mmol seviyesinde sabitlendi. Hastaların kilogramlarına bağlı olarak 250-450 MBq FDG intravenöz olarak verildi. Mediastinal lenfatik metastaz ve diğer odak metastazları görsel olarak değerlendirildi. Standardize alım değeri (SUD_max) çevre dokulara göre ve normal biyodağılıma göre en yüksek tutulum gösteren odak göze alınarak hesaplandı. Standardize alım değeri >2.5 olan lezyonlar malignite lehine yorumlandı.

Ameliyat
Pozitron emisyon tomografisi-BT’de 2,4,7. istasyon lenf nodu tutulumu olanlara standart servikal mediastinoskopi, solda 5,6. istasyon ve kontralateral 10,11. istasyon lenf nodu tutulumu (N₃ şüphesi) olan hastalara video yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS) uygulandı. Alınan biyopsi materyallerinin sonucu “benign’’ olanlar torakotomiye alındı, ‘’malign’’ olanlar neoadjuvan veya adjuvan tedaviye yönlendirildi. Torakotomiye alınan tüm hastalara genel anestezi altında, çift lümenli tüp kullanılarak standart veya kas koruyucu posterolateral torakotomi uygulandı. Torakotomiye alınan hastalara sistemik lenf nodu örneklemesi ile sağda 2,4,7,8,9,10,11. istasyonlar, solda 5,6,7,8,9,10,11. istasyonlar olmak üzere lenf bezleri alındı. Primer kitlenin yerleşim yeri, hastaların solunum fonksiyon kapasiteleri de göz önüne alınarak uygun olan tüm hastalara öncelikle komplet anatomik rezeksiyon yapıldı. Gerekli olan hastalarda komplet rezeksiyon için genişletilmiş cerrahi işlemler uygulandı. Ameliyatlarda alınan tüm örnekler sitolojik, histopatojik ve immünohistokimyasal olarak incelendi.

Evreleme sistemi
Çalışmanın 2006 yılında başlamış olması ve bitiminden bir ay önce 7. evreleme sisteminin kabul edilmiş olmasından dolayı 1997’de kabul edilen evreleme sistemi kullanıldı.

İstatistiksel analiz
Görüntüleme yöntemlerinin sonuçları ile yapılan klinik evrelendirme ile patolojik evrelendirme sonuçları kıyaslanarak BT ve PET-BT’nin KHDAK evrelemesindeki duyarlılığı, özgüllüğü, PPD ve NPD ile doğruluk oranları hesaplandı.

Tüm veriler Windows için SPSS (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA) 16.0 versiyon istatistik paket programı kullanılarak analiz edildi. Parametrelerin karşılaştırılmasında korelasyon yüzde testi, Spearman testi, McNemar testi, Roc eğrisi ve ki-kare testi kullanıldı. P<0.05 değerleri ise istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Results

Pozitron emisyon tomografisi-BT’de 2,4,7. istasyon lenf nodu tutulumu saptanan 75 hastaya mediastinoskopi, iki hastaya ise karşı taraf akciğer lenf nodu tutulumu (N₃) nedeni ile VATS yapıldı. Bu hastaların 29’unda lenf nodunda metastaz saptandığı için ek cerrahi girişim yapılmadı, bu hastalar neoadjuvan veya adjuvan tedaviye yönlendirildi. Mediastinoskopi ile lenf nodunda metastaz saptanmayan (n=48) ve klinik olarak N0 (n=165) ve N1 (n=22) olan toplam 235 hastaya torakotomi uygulandı. Torakotomi ile 172 hastaya (%73.19) lobektomi (21 hastaya sleeve lobektomi), 43 hastaya (%18.30) pnömonektomi (1 hastaya karinal sleeve pnömonektomi), 15 hastaya (%6.38) kama rezeksiyonu ve beş hastaya (%2.13) eksploratris torakotomi yapıldı. Yüz dört hastada sağ üst lob, 63 hastada sol üst lob, 50 hastada sağ alt lob, 42 hastada sol alt lob ve beş hastada sağ orta lob yerleşimli tümör saptandı.

Tümörlerin histopatolojik alt grupları; 152 hastada (%57.79) skuamöz hücreli karsinom, 100 hastada (%38.02) adenokarsinom, dokuz hastada (%3.04) büyük hücreli karsinom ve iki hastada (%1.14) karsinoid tümör olarak bildirildi.

Ameliyat öncesinde BT ile lenf nodu metastazına göre evreleme yapıldığında 264 hastanın 182’sinde (%68.9) N₀, 13’ünde (%4.9) N₁, 69’unda (%26.1) N₂ hastalık bulundu. Hastaların PET-BT sonuçlarına bakıldığında; lenf nodu metastazına göre hastaların 165’inde (%62.5) N₀, 22’sinde (%8.3) N₁ hastalık ve 77’sinde (%29.2) N2 hastalık saptandı. Histopatoloji sonuçları ile yapılan değerlendirme sonrası; hastaların 169’unda (%64.0) N₀, 28’inde (%10.6) N₁ ve 67’sinde (%25.4) N2 hastalık saptandı. Toraks BT, PET-BT ve patoloji sonuçlarına göre lenf nodu evrelemesi sonuçları toplu olarak Şekil 1’de verilmiştir.

Şekil 1: Toraks BT, PET-BT ve patoloji sonuçlarına göre lenf nodu durumu. BT: Bilgisayarlı tomografisi; PET: Pozitron emisyon tomografisi.

Toraks BT’nin mediastinal lenf nodu evrelemesinde duyarlılığı %56.8, özgüllüğü %83.4, PPD’si %65.9, NPD’si %77.5 ve doğruluk oranı %73.9 olarak bulundu (Tablo 1). Toraks BT’de lenf nodu çaplarına göre 1 cm altı ile 1 cm ve üzeri olarak iki gruba ayrılan hastalar incelendiğinde; lenf nodu çapı 1 cm altında olan 181 hasta var idi. Bunlardan 141’inde lenf nodu metastazı saptanmaz iken 40’ında metastatik lenf nodu saptandı. Lenf nodu çapı 1 cm ve üzerinde olan 83 hastanın 55’inde lenf nodu metastazı saptanır iken, 28’inde lenf nodu metastazı saptanmadı. Lenf nodunun çapı ile malignite arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.0001, r=0.42).

Tablo 1: Toraks bilgisayarlı tomografi ve patoloji sonuçlarına göre lenf nodu durumu

Pozitron emisyon tomografisi-BT’nin mediastinal lenf nodu metastazını saptamada duyarlılığı %76.8, özgüllüğü %86.6, PPD’si %73.7, NPD’si %86.7 ve doğruluk oranı %81.8 olarak bulundu (Tablo 2). Pozitron emisyon tomografisi-BT’nin yanlış pozitiflik oranı %26.2, yanlış negatiflik oranı %13.1 idi.

Tablo 2: Pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografisi ve patoloji sonuçlarına göre lenf nodu durumu

Pozitron emisyon tomografisi-BT’de pozitif olan ancak patoloji sonucunda metastatik olmayan 26 hasta (%26.3) incelendiğinde; tümörlerin histolojik tipi 18 hastada skuamöz hücreli karsinom, yedi hastada adenokarsinom ve bir hastada büyük hücreli karsinom olarak bildirildi. Pozitron emisyon tomografisi-BT’nin yanlış pozitifliği ile histolojik alt grup arasında istatistiksel olarak anlamlı veri saptanmadı (p>0.05). Pozitron emisyon tomografisi-BT’de yanlış pozitif çıkan 26 hastadan 16’sına neoadjuvan tedavi uygulanmamış, yedisine neoadjuvan kemoterapi, üçüne de neoadjuvan kemoradyoterapi uygulanmış idi. Neoadjuvan tedavi ile yanlış pozitif sonuç arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). Lenf bezlerinin patolojik sonuçlarına bakıldığında 17 hastada reaktif hiperplazi, yedi hastada nekrotizan granülomatöz lenfadenit (tüberküloz) ve iki hastada antrakotik lenf nodu saptandı. Tüberkülozun yanlış pozitif sonuç çıkmasındaki etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0.05). Aynı grup yaş, cinsiyet, ve sigara içimi açısından incelendi ve PETBT’de saptanan yanlış pozitiflik ile bu faktörler arasında istatistiksel olarak anlamlı bağıntı saptanmadı (p>0.05). Pozitron emisyon tomografisi-BT’de pozitif olan 99 hasta lenf nodu çapının 1 cm altı, 1 cm ve üstü olmak üzere iki gruba ayrıldı. Lenf nodu çapı 1 cm ve üzerinde olan 71 hastanın 52’sinde lenf bezlerinde metastaz saptanır iken, lenf nodu çapı 1 cm altında olan 28 olgunun 11’inde metastaz saptandı. Pozitron emisyon tomografisi-BT’nin mediastinal lenf nodunun doğru evrelemesinde lenf nodunun çapı ile malign çıkma olasılığı arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.001). Pozitron emisyon tomografisi-BT’si pozitif olanlarda ancak patolojik olarak benign çıkan (yanlış pozitif) hasta grubunda ortalama SUD_max değeri 3.87 iken, patolojide malign çıkanların (doğru pozitif) SUDmax değeri ortalama 5.69 olarak bulundu, bu değerler istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0.05).

Aynı hasta grubunda tümör yerleşim loblarına bakıldığında; 11 hastada sağ üst lob, altı hastada sağ alt lob, altı hastada sol üst lob ve üç hastada sol alt lob yerleşimli tümör olduğu görüldü ve tümör yerleşim yerleri ile PET-BT yanlış sonuç vermesi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p>0.05). Pozitron emisyon tomografisi-BT’de N1 olarak bildirilen 22 hasta var idi, bunların dokuzunda (%40.9) N₁, yedisinde (%31.8) N₂ hastalık saptandı. Pozitron emisyon tomografisi-BT’de N1 olarak değerlendirilen hastalarda N₂ çıkma olasılığı istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.002).

Discussion

Yapılan çok sayıda çalışmada toraks BT’de kısa çapı 10 mm’den büyük lenf bezleri metastaz açısından riskli olarak kabul edilmiştir.[8-10] Bu genel yaklaşıma karşın toraks BT’de patolojik boyutta lenf nodu olmayan hastaların %15-20’sinde lenf nodu metastazı saptanır iken, çapı 10 mm ve üzeri olan lenf bezlerinin %40’ında metastaz saptanmamıştır.[10] Gupta ve ark.nın[11] yaptıkları bir çalışmada lenf nodu çapı 1 cm’nin altında olmasına rağmen 17 lenf nodunda metastaz saptanmıştır. Bizim çalışmamızda da toraks BT’de lenf nodu çapı 1 cm ve üzerinde olduğu için klinik N2 olarak değerlendirilen hastaların %34.1’inde metastaz saptanmaz iken, 1 cm’nin altında olan hastaların %22.5’inde metastatik lenf nodu saptandı.

Radyolojik görüntüleme yöntemleri ile saptanamayan ancak patolojik olarak metastatik bulunan lenf bezlerinin invaziv evreleme yapmadan tespiti için son on yılda aktif kullanıma giren PET ile ilgili sonuçlar yıllar içinde değişiklik göstermektedir. Bazı çalışmalarda KHDAK evrelemesinde konvansiyonel yöntemlerle kıyaslandığında PET’nin kullanılmasının gereksiz torakotomileri azaltacağı bildirilmiştir.[12-15] Bury ve ark.[16] 1997 yılında yayınlanan çalışmalarında PET’nin MLB metastazı evrelemesindeki özgüllüğünü %100, PPD’yi %100, NPD’yi %96 olarak bildirmişlerdir. Reed ve ark. nın[17] 2003 yılında yayınladıkları 302 hastalık çalışmada ise duyarlılığı %61, özgüllüğü %84, PPD %56, NPD %87 olarak bildirilmiştir. Melek ve ark.nın[18] 170 hastalık çalışmalarında ise mediastinal lenf nodu evrelemesinde PET’nin duyarlılığı %74, özgüllüğü %73, PPD %55, NPD %87 ve doğruluğu %74 olarak bulunmuştur. Pozitron emisyon tomografisinin kullanıma girdiği ilk yıllarda daha düşük hasta sayıları içeren çalışmalar nedeni ile oranlar yüksek çıksa da son yıllarda daha geniş hasta grupları ile yapılan çalışmalarda da görüldüğü gibi PET’nin MLB evrelemesindeki sonuçları farklılık göstermektedir. Bizim çalışmamızda PET-BT’nin mediastinal lenf nodu metastazını saptamada duyarlılığı %76.84, özgüllüğü %86.61, PPD %73.73, NPD %86.66 ve doğruluk oranı %81.81 olarak bulundu.

Potansiyel olarak çıkarılabilir olarak değerlendirilen KHDAK’li olgularda lenf nodu metastazını ekarte etmede en güvenilir yöntem halen mediastinoskopidir ancak tüm olgulara rutin mediastinoskopi yapma yaklaşımı avantajları ve dezavantajları göz önüne alındığında artık rağbet görmemektedir.[19-21] Aynı yayınlarda PET’nin yüksek özgüllük ve NPD nedeni ile test negatif olan hastalara mediastinoskopi yapmaya gerek olmadığı bildirilmiştir. Kendi kliniğimizde de PET-BT negatif olan hastalara invaziv evreleme yapmıyoruz. Genel yaklaşım bu görüşte olmasına karşın yine aynı yayınlarda PET negatif olan hastaların %16-22’sinde patolojik lenf nodu tutulumu saptanmıştır. Yanlış negatif sonuç çıkan hasta gruplarına rağmen rutin mediastinoskopi yine de önerilmemiş, bu hastalar incelenerek, N₂ hastalık için mediastinoskopi yapılması gerekli PET negatif risk grupları belirlenmeye çalışılmıştır. Bu amaçla Billé ve ark.[19] tarafından yapılan 159 hasta ve 1001 lenf nodunun incelendiği çalışmada, inceleme sonrası primer tümör çapı büyük, primer kitlenin SUD_max değeri >9, adenokarsinom, santral yerleşim ve vasküler yapılara invazyon gösteren durumlarda mediastinal evreleme için cerrahi yöntemlerin kullanılması gerektiğini bildirmiştir. Yine Al-Sarraf ve ark.nın[21] yaptıkları 153 hastayı içeren çalışmada PET negatif ancak patolojik lenf nodu tutulumu olan hasta grubunda sağ üst lob yerleşimli, santral, N1 istasyonlarında tutulum olan tümörlere PET’de lenf nodu tutulumu olmasa da N2 hastalık riskinin anlamlı ölçüde arttığı ve bu neden ile bu hasta gruplarına mediastinoskopi yapılması gerektiği bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda PET negatif olan olguların %13.1’inde patolojik lenf nodu tutulumu var idi. Yanlış negatiflik ile yerleşim yeri ve histopatolojik alt gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Ancak PET-BT’de N1 olarak değerlendirilen hastaların %31.82’sinde N₂ tespit edildi ve bu istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.002). Biz, PET-BT’de N₂ negatif ancak N1 pozitif olan hastalarda ve 1 cm ve üzeri lenf nodu varlığında SUD_max değeri malignite eşiğinin altında olsa da mediastinoskopi yapılması gerektiği kanaatine vardık.

Pozitron emisyon tomografisi-BT’nin bir diğer dezavantajı ise yüksek SUD_max değerlerine karşın bazı durumlarda yanlış pozitif sonuç vermesidir. Granülomatöz ve enflamatuvar hastalıklar bu durumun en sık nedeni olarak karşımıza çıkar.[22,23] Literatürde yanlış pozitiflik oranın %16-55 arasında değiştiği bildirilmiştir.[18] Bizim çalışmamızda yanlış pozitif çıkan hasta oranı %26.3 olarak bulundu ve bunların içinde %65.5’inde reaktif hiperplazi, %26.9’sinde tüberküloz saptandı. Ancak istatistiksel olarak anlamlı veri bulunamadı.

Pozitron emisyon tomografisi-BT’nin yanlış pozitiflik oranının yüksek olması araştırmacıları yeni çalışmalar yapmaya yöneltmiştir. İlk olarak SUD_max değerleri üzerinde çalışmalar yapılmıştır. Bryant ve ark.nın[24] 2006 yılında yayınladıkları bir makalede PET çekilen ve 143’ünde patolojik olarak N₂ olduğu ispatlanmış toplam 397 hasta incelenmiştir. Yazarlar, SUDmax malignite eşik değeri 2.5 yerine 5.3 alınırsa PET’nin duyarlılık, özgüllük ve doğruluk oranlarının daha artacağını, beklenmeyen N₂ hastalık saptanma oranının azalacağını bildirmişlerdir. Buna benzer bir çalışma da Lee ve ark.[25] SUD_max eşik değeri 2.5 yerine 5.3 alınır ise PET başarısının daha yüksek çıkacağını (duyarlılık %87’den %97’ye, özgüllük %86’dan, %98’e) belirtmişlerdir. Sonuç olarak santral yerleşimli olmayan, N₁ tespit edilmeyen tek odaklı tümörlerde lenf nodunun SUD_max değeri <5.3 ise mediastinoskopi yapılmadan direkt torakotomiye alınabileceğini bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda SUD_max eşik değeri 5.3 olarak alındığında NPD’nin %94.54 olduğu ancak duyarlılık, özgüllük ve doğruluk oranlarının istatistiksel olarak anlamlı olarak değişmediği görüldü. Bu neden ile SUDmax değerinde yapılacak değişikliğin PET-BT’nin başarısını artırmak için yeterli olmadığını saptadık.

Sonuç olarak, PET-BT negatif hastalarda invaziv evrelemenin gerekli olmadığı ancak yanlış negatif sonuçları azaltmak ve hastaları gereksiz torakotomilerden korumak için bazı risk gruplarında PET-BT negatif olsa da lenf nodunun yerleşim yerine göre invaziv evreleme yapılması gerektiği kanaatindeyiz. Çalışmamızın sonuçları doğrultusunda toraks BT’de 1 cm’nin üzerinde lenf nodu olduğu durumlarda; PET-BT’de N₂ istasyonlarında SUDmax değeri malignite eşiğinin altında olsa bile N1 p ozitif o lan h astalarda i nvaziv evreleme yapılmasının yararlı olacağını düşünüyoruz.

Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını beyan etmişlerdir.

Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.

References

1) Wingo PA, Tong T, Bolden S. Cancer statistics, 1995. CA Cancer J Clin 1995;45:8-30.

2) Yüksel M, Kalaycı NG, Göğüs gerrahisi. In: Kalaycı NG, editor. Akciğer kanserinin cerrahi tedavisi, tanı ve evreleme, metastaz yolları. İstanbul: Bilmedya Grup; 2001. s. 233-62.

3) Ronald BP, LoCicero J, Daly BDT. Lung cancer: surgical treatment of non-small cell lung cancer. In: Shields TW, LoCicero J, Ronald BP, Rusch VW, editors. General thoracic surgery. Chapter 106. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 1548-87.

4) Detterbeck FC, Falen S, Rivera MP, Halle JS, Socinski MA. Seeking a home for a PET, part 2: Defining the appropriate place for positron emission tomography imaging in the staging of patients with suspected lung cancer. Chest 2004;125:2300-8.

5) Birim O, Kappetein AP, Stijnen T, Bogers AJ. Meta-analysis of positron emission tomographic and computed tomographic imaging in detecting mediastinal lymph node metastases in nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2005;79:375-82.

6) Johnston MR. Invasive staging of the mediastinum. World J Surg 1993;17:700-4.

7) Graeter TP, Hellwig D, Hoffmann K, Ukena D, Kirsch CM, Schäfers HJ. Mediastinal lymph node staging in suspected lung cancer: comparison of positron emission tomography with F-18-fluorodeoxyglucose and mediastinoscopy. Ann Thorac Surg 2003;75:231-5.

8) De Leyn P, Vansteenkiste J, Cuypers P, Deneffe G, Van Raemdonck D, Coosemans W, et al. Role of cervical mediastinoscopy in staging of non-small cell lung cancer without enlarged mediastinal lymph nodes on CT scan. Eur J Cardiothorac Surg 1997;12:706-12.

9) McLoud TC, Bourgouin PM, Greenberg RW, Kosiuk JP, Templeton PA, Shepard JA, et al. Bronchogenic carcinoma: analysis of staging in the mediastinum with CT by correlative lymph node mapping and sampling. Radiology 1992;182:319-23.

10) Guyatt GH, Lefcoe M, Walter S, Cook D, Troyan S, Griffith L, et al. Interobserver variation in the computed tomographic evaluation of mediastinal lymph node size in patients with potentially resectable lung cancer. Canadian Lung Oncology Group. Chest 1995;107:116-9.

11) Gupta NC, Graeber GM, Bishop HA. Comparative efficacy of positron emission tomography with fluorodeoxyglucose in evaluation of small (<1 cm), intermediate (1 to 3 cm), and large (>3 cm) lymph node lesions. Chest 2000;117:773-8.

12) Gupta NC, Tamim WJ, Graeber GG, Bishop HA, Hobbs GR. Mediastinal lymph node sampling following positron emission tomography with fluorodeoxyglucose imaging in lung cancer staging. Chest 2001;120:521-7.

13) Fritscher-Ravens A, Bohuslavizki KH, Brandt L, Bobrowski C, Lund C, Knöfel WT, et al. Mediastinal lymph node involvement in potentially resectable lung cancer: comparison of CT, positron emission tomography, and endoscopic ultrasonography with and without fine-needle aspiration. Chest 2003;123:442-51.

14) Antoch G, Stattaus J, Nemat AT, Marnitz S, Beyer T, Kuehl H, et al. Non-small cell lung cancer: dual-modality PET/CT in preoperative staging. Radiology 2003;229:526-33.

15) van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, van den Bergh JH, Schreurs AJ, Stallaert RA, et al. Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non-small-cell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet 2002;359:1388-93.

16) Bury T, Dowlati A, Paulus P, Corhay JL, Hustinx R, Ghaye B, et al. Whole-body 18FDG positron emission tomography in the staging of non-small cell lung cancer. Eur Respir J 1997;10:2529-34.

17) Reed CE, Harpole DH, Posther KE, Woolson SL, Downey RJ, Meyers BF, et al. Results of the American College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial: the utility of positron emission tomography in staging potentially operable non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:1943-51.

18) Melek H, Gunluoglu MZ, Demir A, Akin H, Olcmen A, Dincer SI. Role of positron emission tomography in mediastinal lymphatic staging of non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2008;33:294-9.

19) Billé A, Pelosi E, Skanjeti A, Arena V, Errico L, Borasio P, et al. Preoperative intrathoracic lymph node staging in patients with non-small-cell lung cancer: accuracy of integrated positron emission tomography and computed tomography. Eur J Cardiothorac Surg 2009;36:440-5.

20) Perigaud C, Bridji B, Roussel JC, Sagan C, Mugniot A, Duveau D, et al. Prospective preoperative mediastinal lymph node staging by integrated positron emission tomographycomputerised tomography in patients with non-small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2009;36:731-6.

21) Al-Sarraf N, Aziz R, Gately K, Lucey J, Wilson L, McGovern E, et al. Pattern and predictors of occult mediastinal lymph node involvement in non-small cell lung cancer patients with negative mediastinal uptake on positron emission tomography. Eur J Cardiothorac Surg 2008;33:104-9.

22) Cerfolio RJ, Bryant AS, Ojha B, Eloubeidi M. Improving the inaccuracies of clinical staging of patients with NSCLC: a prospective trial. Ann Thorac Surg 2005;80:1207-13.

23) Tournoy KG, Maddens S, Gosselin R, Van Maele G, van Meerbeeck JP, Kelles A. Integrated FDG-PET/CT does not make invasive staging of the intrathoracic lymph nodes in non-small cell lung cancer redundant: a prospective study. Thorax 2007;62:696-701.

24) Bryant AS, Cerfolio RJ, Klemm KM, Ojha B. Maximum standard uptake value of mediastinal lymph nodes on integrated FDG-PET-CT predicts pathology in patients with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2006;82:417-22.

25) Lee BE, Redwine J, Foster C, Abella E, Lown T, Lau D, et al. Mediastinoscopy might not be necessary in patients with non-small cell lung cancer with mediastinal lymph nodes having a maximum standardized uptake value of less than 5.3. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:615-9.