Methods: Between January 2008 and December 2012, 500 women who were diagnosed with grade 1, 2 or 3 breast cancer and underwent postoperative chemotherapy to prevent recurrences at Ondokuz Mayıs University, Faculty of Medicine, Department of Oncology were included. All data were reviewed by the experts at Ondokuz Mayıs University, Faculty of Medicine, Department of Cardiovascular Surgery.
Results: The median age was 70 years (range, 32 to 76 years) in patients with VTE and 48 years (range, 23 to 76 years) in patients without VTE. Eleven patients (2.2%) had VTE. The median age was higher in patients with thromboembolism (p<0.001). A higher number of patients with thromboembolism had positive axillary lymph nodes, late stage and high grade disease, which were indicators of poor prognosis (p=0.006, p=0.002, p<0.0001, respectively).
Conclusion: Patients with breast cancer undergoing chemotherapy should be closely monitored for VTE development. It should be also kept in mind that advanced age and malignant tumors are risk factors for VTE.
Kanser hastalarındaki koagülasyon artışı kanser hücreleri ve hemostatik sistem arasındaki kompleks bir işlemdir. Pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu, kanser tarafından tetiklenen prokoagülan aktivitenin monosit, trombosit ve endoteliyal aktivite üzerine olan etkisi kadar tümör hücrelerinin direkt prokoagülan aktivitesinin de bir sonucudur. Prokoagülan moleküller koagülasyonu ya direkt ya da enflamatuvar yanıtı başlatmak suretiyle endirekt olarak aktive edebilir.[2] Sitotoksik tedavi meme kanserli hastalarda vasküler olay riskini artırır. Hormon tedavisi de kombine edilirse bu risk daha da yükselir.[3]
Tromboembolik olaylar kadınlarda en sık görülen kanserlerden olan meme kanserinde de önemli klinik sorunlardan biridir. Günümüzdeki bir çalışmada tanıdan sonraki iki yılda insidansı %1.2 olarak bulunmuştur.[4,5] Klinik çalışmalar sonucu veriler cerrahi sonrası tümörü olmayıp koruma amaçlı kemoterapi uygulanan hastalarda bu oranların %2.1 ve ileri kanser hastalarında ise %4.4 olabileceğini göstermektedir.[6,7] Bu çalışmada biz cerrahi sonrası tümörü olmayıp nüksü önleme amaçlı kemoterapi uygulanan meme kanseri hastalarında tromboz olgularını incelemeyi amaçladık.
Tablo 1: Meme kanserinde evreleme (NCCN 2012)
Bacakta ağrı ve ödem yakınması ile başvuran hastalar derin ven trombozu (DVT) açısından değerlendirildi. Ani dispne ve göğüs ağrısı semptomları olan hastalara kontrastlı bilgisayarlı tomografi veya ventilasyon perfüzyon sintigrafisi çekildi.
Venöz tromboz ve pulmoner emboli olan tüm hastalara tedavi olarak düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) (enoksaparin sodyum) 12 saatte bir 100 anti- Xa IU/kg dozunda subkütan olarak başlandı. Ayrıca pulmoner emboli gelişen hastalar daha yakın takibe alındı ve maske ile oksijen verildi.[8]
Hastaların yaş, tümörün prognozunu belirleyen patolojik özellikler, grade, boyut, koltuk altı lenf nodu durumu ve evresi, lenfovasküler, perinöral invazyon olup olmadığı kaydedildi. Antikoagülan tedavi uygulanmış olanlar, yakında cerrahi geçirmiş olanlar, trombofilisi olan hastalar, kemoterapi sonrası eklenen diğer tedavi süreleri değerlendirmeye dahil edilmedi.
Tablo 2: Hastaların demografik özellikleri
Tablo 3: Venöz tromboemboli gelişen hastaların özellikleri
Erken evre meme kanserinde kemoterapi uygulanan hastalarda tromboembolik olaylar primer tümöre, cerrahiye ve kemoterapinin kendisine bağlı olabilir. Meme kanseri nedeni ile kemoterapi uygulanan hastalarda protein C ve S düzeylerinin azaldığı ve trombinin arttığı bildirilmiştir. Preklinik çalışmalarda antrasiklinin endotel hücrelerinde protein C düzeylerini azaltarak etki yaptığı gösterilmiştir. Bu değişikliklerin muhtemel nedenlerinin hasarlı hücrelerden sitokin ve prokoagülan maddelerin salınımı ve ilacın vasküler endotele direkt toksik etkisinin olduğu düşünülmektedir.[14,15]
Tromboembolik olaylar ekstremitede ağrı, ödem, göğüs ağrısı, dispne ve nörolojik yakınmalar gibi bulgularla morbiditeyi etkileyebilir. Yine pulmoner emboli ya da inme hastaların ölümüyle sonuçlanabilir. Bizim hastalarımız da literatüre benzer şekilde ekstremitede ağrı, ödem ve ani gelişen nefes darlığı ile başvurdu. Bu kadar ciddi sonuçların yanında bu olaylar kemoterapinin zamanında verilmesini engelleyebileceği gibi erken kesilmesine de neden olabilir. Bu tromboembolik olaylar (pulmoner emboli) 11 hastadan birinde kemoterapinin bir hafta gecikmesine, diğerinde ise kemoterapinin kesilmesine neden oldu (Tablo 3). Tromboemboli gelişiminde ileri yaş, ileri evre ve eşlik eden hastalıklar risk oluşturabilmektedir.[5] Yine yapılan çalışmalarda trombositoz, tromboz öyküsü, kemoterapi öncesi D-dimer ve fibrinojen düzeyleri ve tedavi sonrası protrombin zamanında uzamanın prediktif faktör olabileceği gösterilmiştir.[11,14] Nolan ve ark.[16] yaptıkları çalışmada 60 yaş üstü hastalarda riskin arttığını bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda da venöz tromboz gelişen hastaların ortalama yaşı 70 olarak saptandı ve bununla birlikte ileri yaş ve tümörün kötü prognostik özellikleri de önemli bir risk faktörü olarak belirlendi. Kanser tanısı konulmuş hastalarda tromboz riskini değerlendirmek için yapılan çalışmalarda yaş, ırk immobilite, kanserin yerleşim yeri (mide ve pankreas) ve evresi, kemoterapi uygulanıp uygulanmadığı, uygulanıyorsa öncesinde trombosit, hemoglobin ve lökosit değerleri, vücut kütle indeksi ve D-dimer düzeylerinin önemli olabileceği vurgulanmıştır.[17-19] Bizim çalışmamızın mide ve pankreas kanserine göre daha az sıklıkla tromboz gelişen meme kanseri üzerine yapılması kemoterapinin tromboz etkisini ön plana çıkarmıştır. Kanser tanısı konulmuş hastalarda ileri yaşta olan, kötü özellikleri olan tümörlü hastalar kalp damar cerrahisi polikliklerine yönlendirilip antikoagülan tedavi profilaksisi gündeme gelebilir. Böylece hastaların kanser nüksünü önlemek için kullandıkları ilaçlarını tam zamanında almaları sağlanabilir.
Venöz tromboemboli kanserli hastalarda morbitide ve mortalitenin önemli nedenleri arasındadır. Derin ven trombozu ve pulmoner emboli tek bir klinik antitenin farklı uzanımları olarak tanımlanır. Pulmoner hipertansiyon olmadıkça benzer şekilde tedavi edilir.[8] Tedavinin amacı DVT ya da pulmoner emboliye bağlı semptomları gidermek, trombozun ilerlemesini durdurmak, tekrarını önlemek ve damarın perfüzyonunu ve rekanalizasyonunu sağlamaktır. Standart akut VTE tedavisi başlangıçta standart heparin (UFH; unfraksiyone heparin) ya da düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) sonrası uzun dönemde tekrarı önlemek için varfarin tedavisini içerir. Ancak kanser hastalarında varfarin tedavisi ile uluslar arası normalleştirilmiş oran değerleri terapötik sınırlarda olmasına rağmen yıllık VTE tekrarlama riski kanserli olmayan hastalara göre 2-3 kat daha fazladır. Yine kanser hastalarında ilaç etkileşimleri, oral alım bozuklukları nedeniyle vitamin K antagonistlerinin kullanımı optimal olmamaktadır.[20,21] Düşük molekül ağırlıklı heparin türevlerinin herhangi bir ölçüm gerektirmeden kullanım kolaylığı sağlaması, ilaç etkileşimlerinin minimal olması ve daha az trombositopeni görülmesi bu hastalarda avantajdır. Kanser hastalarında tromboz profilaksi tedavisi halen araştırma konusudur. Kanser hastalarında yapılan bir çalışmada sekonder profilakside altı aylık deltaparin ve asenokumarol karşılaştırılmış, deltaparin alan hastalarda VTE riski daha az iken (p=0.002) kanama komplikasyonları açısından iki grup arasında fark saptanmamıştır.[22] Diğer bir çalışmada ise uzun dönem varfarin ve enoksiparin karşılaştırılmış, enoksiparinin üç aylık uzamış tedavide kanama riskine yol açmadan oral antikoagülanlar kadar etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir.[23] Böylece tekrarlayan VTE gelişimini önlemede DMAH kullanımının oral antikoagülasyona alternatif olabileceği belirtilmiştir.[1] Bizim hastalarımızda VTE saptandıktan sonra kemoterapi süresince DMAH tedavisine devam edildi. Tedavi süresince kanama gibi herhangi bir komplikasyon görülmedi.
Sonuç olarak, kanser tanısı konulmuş ve kemoterapi uygulanan hastaların tümünde venöz tromboza karşı dikkatli olunmalı, bu hastalarda hastanın yaşı ve tümörün kötü özelliklerinin olmasının da risk olabileceği unutulmamalıdır. Venöz tromboz riski yüksek hasta gruplarında ilaç profilaksisi düşünülebilir.
Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması
aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını
beyan etmişlerdir.
Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde
herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.