Abstract

Desmopressin-induced release of tissue plasminogen activator from endothelial cells explain the absence of its hemostatic effect in patients undergoing cardiac surgery. Prior administration of the antifibrinolytic agent tranexamic acid might unmask such an effect, and combination therapy might therapy improve the postoperative hemostasis.

Patients who undergone elective coronary artery bypass surgery between january 1997-january 1998, were divided into the three groups. Each groups included 20 patients. Placebo in Group I, Desmopressin (0.3 mg /kg) in group II, desmopressin (0.3 mg/kg)+tranexamic acid (10 mg/kg) in group III, just after protamine infusions were administrated. Patients were followed by aPTT, Platelet count, fibrinogen, FDP values, blood loss and transfusion requirement on the early postoperative period.

FDP was highest value (21±2 mgr/ml) in group II, Group I and Group III had lower FDP values (8±2, 15±2 mgr/ml). Blood loss was 1075±65 ml/day in Group II, 950±45 in Group 1,725±25 in Group III (p<0.05). Transfusion requirement in group I was 68%, 72% in Group II, 48% in Group III. Statistically significant differance was found between Group II and Group III (p< 0.05).

Desmopressin exerts hemostatic effect with prior administration tranexamic acid which is neutralized desmopressin-induced release of tissue plasminogen activators. Desmopressin (0.3 mg/kg)+Tranexamic acid (10 mg/kg) reduces postoperative blood loss and transfusion requirement more than placebo.

Açık kalp cerrahisi sonrası kanama günümüzde sıklıkla karşılaştığımız bir komplikasyondur. Kanama sebebi ile reeksplorasyon, %37 oranlarında bildirilmektedir [1,2]. Ekstrakorporal dolaşıma bağlı olarak gelişen fibrinolizis ve trombosit fonksiyon bozukluğu açık kalp cerrahisi sonrası kanamaya etki eden en önemli faktörlerdendir [3]. Kullanılan hemostatik ilaçlar kanamayı azaltabilmekte ve transfüzyon ihtiyacını düşürebilmektedir [4]. Aprotinin [5], Desmopressin [6], Epsilon amino kaproik asit [5], ve traneksamik asit [6], kalp cerrahisi sonrasında iyi sonuçlar veren hemostatik ilaçlardır. Desmopressinin transfüzyon ihtiyacı ve kan kaybı üzerine olan olumlu etkileri son zamanlarda yapılan gerek yetişkinlerde [9,10], gerekse çocuklardaki [12], çalışmalarda gösterilememiştir. Desmopressin endotel hücrelerinden geçici olarak doku-tip plazminojen aktivatörleri salınımına sebep olur [12] ve bu da ekstrakorporal dolaşım ile artmış olan fibrinolitik aktiviteyi daha da arttırır [3,13].

Biz bu çalışmada desmopressin'in plazminojen aktivatörleri salınımını arttırması ile oluşan negatif hemostatik etkisinin, traneksamik asit ile kombine edilmesi ile nötralize edilip edilemeyeceğini araştırdık.

Methods

1997 Ocak- 1998 Ocak tarihleri arasında elektif koroner bypass uygulanan hastalarda üç grup oluşturularak kanama, reeksplorasyon ve transfüzyon ihtiyacı prospektif olarak incelendi. Her grup 20 hasta içermekte idi. Grup I'deki hastaların tümüne plasebo, Grup II’deki hastalara ise 0.3 mg/kg dozunda desmopressin, Grup III'deki hastalara ise traneksamik asit+desmopressin verildi.

Ameliyat gününden 7 gün öncesine kadar asetil salisilic asit, sodyum warfarin, estrojen, steroid olmayan analjezik antinflamatuar, 'heparin alan, Kanama diyatezi, aktif hematürisi ve serum kreatinin değeri 2.0 mg/dl üzerinde olan hastalar çalışma grubuna dahil edilmedi. Ayrıca postoperatif dönemde intraaortik balon desteğinde olan hastalar da çalışma grubundan çıkartıldı.

Hastalarda kardiyopulmoner bypass başlamadan önce 3 mg/kg dozunda heparin başlandı. ACT (Activated clotting time) 480 saniye üzerine çıkıldığında hastalara tek venöz kanül kullanılarak kanülasyon yapıldı ve kardiyopulmoner bypass'a girildi. Her 20 dakikada bir ACT kontrolü yapılarak ACT değişiklikleri saptandı ve gereken hastalara heparin verildi. Kardiyopulmoner bypass'tan çıkarken 3.5 mg/kg dozunda protamin kullanılarak heparin nötralize edildi. Hastalarda Sarns roller pompa ve oksijeneratör kullanıldı. Kardiopulmoner bypass sırasında kross klamp döneminde orta dereceli hipotermi (28°C) uygulandı. Hastaların tümünde LİMA kullanıldı. Postoperatif dönemde 11 hastada inotropi ihtiyacı doğdu. Hasta özellikleri Tablo 1'de gösterilmiştir.

Grup I'deki hastalara kardiyopulmoner bypass sonrası dönemde infüzyon ile plesebo, Grup II’de protamin infüzyonun tamamlanmasından sonra 20 dakika içerisinde infüzyon ile desmopressin (0.3 (mg/kg), Grup III'de kardiyopulmoner bypass sonrasında, infüzyon ile desmopressin (0.3 mg /kg)+traneksamik asit (10 mg/ kg) verildi.

Tüm hastalar ameliyattan çıktıktan sonra trombosit sayısı, fibrinogen miktarı, ACT, Hemoglobin, Hematokrit, Fibrin yıkım ürünleri yönünden takip edildi. Hastalarda yoğun bakımda bakılan parametreler, EKG, Arteriel kan basıncı, CVP, Pulmoner arter basıncı, drenaj ve idrar miktarı, arteriel kan gazları devamlı olarak takip edildi. Bulgular 30 dakikalık periodlarla kaydedildi.

Erken postoperatif dönemde drenaj 250 ml/ saat olduğunda ve pulmoner arter ortalama basıncı 10 mmHg altına düştüğünde taze tam kan infüzyonu yapıldı. Hasta yoğun bakımdan çıktıktan sonra hipovolemi ve anemiye bağlı olarak kalp hızı 110 vuru/dk üzerinde seyrettiğinde de kan transfüzyonu yapıldı. Genel olarak Hemoglobin değeri 8 gr/dl, Hematokrit %25 altına düştüğünde hastalara transfüzyon yapıldı.

İstatistiksel analizlerde student-t testi kullanıldı ve her grup birbiri ile karşılaştırıldı. p<0.005 değeri istatistiksel analizlerde anlamlı bulundu.

Results

Grup II ve Grup III'de 4'er hastada (%20) Desmopressin uygulaması sırasında hipotansiyon gelişti ve infüzyonun kesilmesi ile hipotansiyon kayboldu. Bu hastalarda hemodinami düzeldiğinde infüzyon hızı azaltılarak desmopressin infüzyonuna devam edildi. Grup II'de bir hastada desmopressin infüzyonu sırasında ventriküler taşikardi gelişti. Bu hastada yapılan incelemede inferior duvarda (II, III, aVF) ST yükselmesi saptandı ve daha sonra inferior MI yerleşti. Postoperatif dönemde 4 hastada perioperatif myokard infarktüsü saptandı. Bu hastaların ikisi grup II'de diğerleri grup I ve Grup II'de idi. Bu hastaların biri postoperatif 5. gününde düşük debi sebebi ile kaydedildi. Altı hastada postoperatif 8. gününden sonra alt ekstremitede derin ven trombozu gelişti. Bu hastalarda bulgular klasik tedavilerle kayboldu. Grup III'de 1 hastada inme (stroke) sonucu sol hemipleji gelişti. Bu hasta tentorial herniasyon sebebi ile postoperatif 17. günde kaydedildi.

Kan kayıpları (drenaj) yönünden yapılan incelemelerde Grup III'de ortalama total drenajın en az olduğu görüldü, Grup I'de ortalama drenaj 950±45 ml, Grup II'de 1075±65, Grup III'de ise ortalama drenaj 725±25 ml/gün olarak saptandı (Şekil 1). Çalışmamızda aPTT, Trombosit sayısı, fibrinojen, fibrin yıkım ürünleri(FDP) değişiklikleri Tablo II’de gösterilmiştir.

Hastaların trombosit sayıları ele alındığında trombositlerde en az değişikliğin Grup III'de olduğu saptandı. Trombositlerin karşılaştırılmasında Grup II ve Grup III tek tek Grup I ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptandı (p<0.05). Fibrinojen seviyelerinde oldukça çarpıcı sonuçlar saptadık. Grup I ve Grup III' de fibrinojen seviyesinde anlamlı bir fark saptanmazken (240±5, 208±15) Grup II'de ise fibrinojen seviyesinde (108±12) istatistiksel olarak anlamlı bir düşme saptadık. Fibrinolisisin direkt göstergesi olan fibrin yıkım ürünlerinde Grup I'de belirgin bir artma saptanmazken (8±2) Grup II ve Grup III'de FDP değerlerinde (21±2, 15±2) artma saptandı (p<0.05).

Hastalarda Homolog transfüzyona olan ihtiyaç Tablo III'de gösterilmiştir. Grup I'de ortalama transfüzyon ihtiyacı %68, Grup II'de %72, Grup III'de ise %48 olarak saptandı. Taze tam kan erken postoperatif periodda (ilk 6 saat) pıhtılaşma faktörleri ve trombosit replasmanı amacı ile kullanılırken, yıkanmış eritrosit süspansiyonu genellikle daha sonraki periodda eritrosit replasmanı amacı ile kullanılmıştır.

Discussion

Açık kalp cerrahisi sonrasında kanama sebebi ile transfüzyon ve reoperasyon ihtiyacını azaltmak amacı ile kullanılan hemostatik ilaçların (desmopressin, Epsilon Amino kaproik asit, Traneksamik asit, Aprotinin) kalp cerrahisi sonrası dönemde kullanımı ile birçok yayın yapılmıştır [1-13]. Kan ve kan ürünleri ile geçilebilen hastalıkların her geçen gün artması sebebi ile tüm cerrahi işlemlerden sonra transfüzyon gereksinimini azaltmak önemli bir hedef olarak alınmaktadır.

Açık kalp cerrahisi sonrasında kanamaya meyilin sebebi olarak trombosit disfonksiyonu [2,3,14], artmış fibrinolizis [15,16], pıhtılaşma faktörlerinin dilüsyonu [1] gösterilmektedir. Bu değişikliklerin özellikle erken postoperatif periodda etkili olduğu, daha sonraki dönemde spontan düzelmenin olduğu da bilinen bir gerçektir [14-16]. Bu amaçla kanama diyatezi özellikle erken postoperatif dönemde etkili olmakta ve dönemde düzeltilmesi gerekmektedir.

Desmopressin endotel hücrelerinden geçici olarak doku-tipi plazminojen aktivatörleri salınımını arttırır [12]. Bu etkisi ile Desmopressinin açık kalp cerrahisi sonrası erken dönemde kanama miktarını arttırıp arttırmayacağı konusunda bir çok yayınlar yapılmıştır. Tablo IV'de sadece desmopressin kullanılan yayınlarda kan kaybı ve transfüzyon ihtiyaçları karşılaştırılmıştır. Sadece Desmopressin ile dikkat edileceği gibi homolog transfüzyon ihtiyacının bir çok yayında değişmediği ve aksine LoCicero çalışmasında [22] arttığı bildirilmektedir. Kanama miktarları ele alındığında birçok yayında transfüzyon ihtiyacının artmamasına rağmen kanama miktarlarının sadece desmopressin kullanıldığında arttığı gösterilmektedir. Bizim çalışmamızda da sadece desmopressin ile kanama miktarı plasebodan daha fazla bulunmuştur (Plesebo 950±45 ml, Desmopressin 1075±65). Transfüzyon ihtiyacı da sadece desmopressin ile plesebodan yüksek bulunmuştur (Plesebo %68, Desmopressin %72). Bizim çalışmamızda elde ettiğimiz bu sonuçlar LoCicero [22] çalışması ile paralellik göstermektedir.

Desmopressin fibrinolitik aktiviteyi arttırması bir antifibrinolitik ajanla maskelendiğinde, açık kalp cerrahisi sonrasında kullanılabilirliği konusunda da belirgin bir fikir birliği yoktur. Horrow JC ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada desmopressin ile traneksamik asit birlikte kullanılmış ve desmopressinin hemodinamik etkisine asidin katkısı olmadığını bildirmişlerdir (24). Bizim çalışmamızda ise desmopresin ile traneksamik asit kombine edildiğinde desmopresinin olumsuz etkilerinin kaybolduğunu gördük. Bizim sonuçlarımıza göre FDP, desmopresin ile 21±2 mgr/ml iken Desmopresin+traneksamik asit kombinasyonunda FDP 15±2 mgr/ml olarak saptanmıştır (p<0.05). Fibrinolitik aktivitenin artışını gösteren FDP değişiklikleri, bize desmopresinin fibrinolitik aktivitesinin traneksamik asit ile nötralize edilebildiğini göstermiştir. Homolog transfüzyon ihtiyacı da sadece desmopresin ile %72 iken Desmopresin+traneksamik asit kombinasyonunda %48 olarak saptanmıştır (p<0.05).

Sonuç olarak desmopressinin fibrinolitik aktivitesi traneksamik asit ile nötralize edilebilmekte ve bu kombinasyon ile açık kalp cerrahisi sonrasında kanama miktarı ve transfüzyon ihtiyacı plesebodan daha az olmaktadır.

References

1) Bachmann F, McKenna R, Gole ER, Najafi H. A hemostatic mechanism after open heart surgery: Studies on plasma coagulation factors and fibrinolysis in 512 patients after extra-corporal circulation. J Thorac Cardiovasc Surg 1975; 70: 76-85.

2) Czer LSC, Bateman TM, Gray RJ, Raymond M, Stewart ME, Lee S, Goldfinger D, Chaux A, Matloff JM. Treatment of severe platelet dysfunction and hemorrhage after cardiopulmonary bypass: Reduction in blood product usage with desmopressin. J Am Coll Cardiol 1987; 9: 1139-1147.

3) Harker LA, Malpass TW, Branson HE, Hessel EA, Slicher SJ. Mechanism of abnormal bleeding in patients undergoing cardiopulmonary bypass: Acquired transient platelet dysfunction associated with selective a-granule release. Blood 1980; 56: 824-834.

4) Can drug reduce surgical blood loss (Editorial). Lancet 1988;1: 155-156.

5) Royston D, Bidstrup BP, Taylor KM, Sapsford RN. Effect of aprotinin on need for blood transfusion after repeat open heart surgery. Lancet 1987; 2: 1289-1291.

6) Salzman EW, Weinstcin MJ, Weintraub RW, Ware JA, Thurer RL, Robertson L, Donovan A, Gaffney T, Bertele V, Troll J, Smith M, Chute L. Treatment with desmopressin acetate to reduce blood loss after cardiac surgery N Engl J Med 1986; 314: 1402-1406.

7) Vander Salm TJ, Ansell JE, Okike ON, Marsicano TH, Lew R, Stephenson WP, Rooney K. The role of epsilon-aminocaproic acid in reducing bleeding after cardiac operation: A doubleblind randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg. 1898; 95: 538-540.

8) Horrow JC, Hlavacek J, Strong MD, Collier W, Brodsky I, Goldman SM, Goel IP. Prophylactic tranexamic acid decreases bleeding after cardiac operations. J Thorac Cardiavasc Surg 1990; 99: 70-74.

9) Rocha E, Llorens R, Paramo JA, Arcas R, Cuesta B, Martin TA. Does desmopressine acetate reduce blood loss after surgery in patients on cardiopulmonary bypass? Circulation 1988; 77: 1319-1323.

10) Hackmann T, Gascoyne RD, Naiman SC, Growe GH, Burchill LD, Jamieson WRE, Sheps SB, Schechter MT, Townsend GE. A trial of desmopressine to reduce blood loss in uncomplicated cardiac surgery. N Engl J Med 1989; 321:1437-1443.

11) Seear MD, Wadsworth LD,Rogers PC, Sheps S, Ashmore PG. The effect of desmopressine acetate (DDAVP) on postoperative blood loss after cardiac operations in children. J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 98: 217-219.

12) Melissari E, Scully MF, Paes T, Ellis V, Kakkar W. The incidence of DDAVP infusion on the coagulation and fibrinolytic responce to surgery. Thromb Haemost 1986; 55: 54-57.

13) Kucuk O, Kwaan HC, Frederickson J, Wade L, Green D. Increased fibrinolysis in patients undergoing cardiopulmonary bypass operation. Am J Hematol 1986; 23: 223-239.

14) Bick RL. Hemostasis defects associated with cardiac surgery, prosthetic devices and other extracorporal circuits. Semin Thromb Hemost 1985; II: 249-280.

15) Valen G, Eriksson B, Risberg, Vaage J. Fibrinlysis during cardiac surgery: Release of tissue plasminogen activator in arterial and coronary sinus blood. Eur J Cardiothorac Surg 1994; 8: 324-330.

16) Lucas FV, Miller ML. The fibrinolytic system. Clevel Clin J Med 1988; 55: 531-534.

17) Brown MR, Swygert TH, Whitten CW, Hebeler R, Desmopressin acetate following cardiopulmonary bypass: Evaluation of coagulation parameters. J Cardiothorac Anesth 1989; 3: 726- 729.

18) Hedderich GS, Petsikas DJ, Cooper BA, Uznoff M, Guerraty AJ, Poirier NL, Symes JF, Morin JE. Desmopressin acetate in uncomplicated coronary bypass surgery: A prospective randomized clinical trial. Can J Surg 2990; 33: 33-36.

19) Andersson TLG, Solem JO, Tengbom L, Vinge E. Effect of desmopressin acetate on platelet aggregation, von Willebrand factor and blood loss after cardiac surgery with extracorporeal circulation. Circulation 1990; 81: 872-878.

20) Frankville DD, Harper GB, Lake CL, Johns RA. Hemodynamic consequences of desmopressine administration after cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 1991: 74; 988-996.

21) Lazenby WD, Russo l, Zadeh BJ, Zelano J A, Ko W, Lynch CC, Isom OW, Krieger KH. Treatment with desmopressine acetate in routine coronary artery bypass surgery to improve postoperative hemostasis. Circulation 1990; 82 (Suppl IV) iv-413-iv-419.

22) LoCicero J III. Any value for desmopressine (DDAVP) in cardiopulmonary bypass operation: (letter to editor). J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: 945-46.

23) Mongan PD, Hosking MP. The role of Desmopressine acetate in patients undergoing coronary artery bypass surgery Anesthesiology 1992; 77: 38-46.

24) Horrow JC, Van Ripper DF, Strong MD, Brodsky I, Parmet JL. Hemostatic effect of tranexamic acid and desmopressine during cardiac surgery. Circulation 1991; 84: 2063-2070.