Methods: Literature screening was performed at Pubmed database without date limitation. The results of trials were evaluated with random or fixed effect model according to the heterogenity. The statistical evaluation was performed by using Comprehensive Meta Analysis version 2 software.
Results: Twenty-five articles containing the inclusion criteria and a total of 4,058 patients were included to the meta-analysis. Effect sizes were heterogeneous (Q=135.80, df(Q)=24, p=0.00, I2=82.32%). Results of analysis according to random effect model were OR=1.52, 95% CI 1.11-2.06, Z=4.48 and p<0.05.
Conclusion: The analysis results showed that levels of preoperative standard serum C-reactive protein, not high sensitivity C-reactive protein, were associated with postoperative atrial fibrillation developing after cardiac surgery.
Ameliyat sonrası AF, kardiyak cerrahiden sonra morbidite ve mortaliteyi etkileyebilmektedir. Villareal ve ark.[8] hastane içi mortalite, inme ve hastanede yatış süresinin ameliyat sonrası AF’ye bağlı olarak arttığını ve ameliyat sonrası AF’nin uzun dönem mortalitenin bağımsız bir belirteci olduğunu belirtmişlerdir. Ameliyat öncesinde muhtemel ameliyat sonrası AF’nin tahmin edilmesi ve önlenmesi amacıyla ameliyat sırası ve sonrası süreçte planlanacak tedavinin uygulanması olası komplikasyonların azaltılması açısından önemlidir. Bu noktada, klinik ve gözlemsel belirteçlerin dışında, biyokimyasal kan analizlerinin önemi artmaktadır. Bu amaçla biyokimyasal belirteçlerden; B tipi natriüretik peptid (BNP), N terminal proBNP, sistemik vasküler hücre adezyon molekülü-1, hemoglobin A1c, serbest triiyodotironin, interlökin-6, interlökin-8, tümör nekrotizan faktör-alfa, anti-ısı şok protein 65 antikoru, serum resistin düzeyi ve C-reaktif protein (CRP) gibi birçok biyobelirteç incelenmiştir.[9-17]
Bu biyokimyasal belirteçler arasında, CRP sıklıkla çalışılmakta ve güncelliğini korumaktadır. Bu nedenle bu araştırmamızda, kardiyak cerrahi geçiren hastalarda ameliyat sonrası AF oluşumunun ameliyat sırası ve sonrası tahmininde serum CRP düzeyinin güvenirliğini araştıran klinik çalışmaların kantitatif analizini yapmayı amaçladık.
Tarama sırasında İngilizce anahtar kelime ya da kelime kombinasyonları kullanıldı (cardiac surgery, heart surgery, valve surgery, biomarker, C-reactive protein, coronary artery bypass grafting). Tarama sadece Türkçe ve İngilizce ile sınırlandırılıp diğer dillerdeki makaleler analiz dışı bırakıldı.
Analize dahil edilecek olan araştırma makalelerinde; örneklem büyüklüğüne bakılmaksızın klinik insan çalışması olması, retrospektif ya da prospektif olması, randomize kontrollü çalışma veya kohort ya da olgu-kontrol çalışması olması özellikleri arandı. Ayrıca çalışmalarda dahil etme kriterleri olarak (i) açık kalp cerrahisinde uygulanması, (ii) ameliyat öncesi CRP ya da yüksek duyarlı CRP (high sensitive; hsCRP) düzeylerinin kaydedilmesi, (iii) serum CRP ya da hsCRP düzeylerine dair istatistiksel verilerin rakamsal olarak belirtilmesi, (iv) klinik araştırma olması, (v) makale tam metninin İngilizce ya da Türkçe olması benimsendi. Deneysel araştırmalar, diğer dillerdeki makaleler, ilgili verilerin rakamsal olarak ulaşılamadığı, ameliyat sonrası dönemde CRP ya da hsCRP tahlili yapılanlar, kalp dışı ameliyatlar ve serum dışında CRP ya da hsCRP tahlili yapılan çalışmalar analiz dışı bırakıldı. Konu ile ilgili olan ancak gerekli olan verilerin belirtilmediği araştırmaların yazarlarına e-posta ile ulaşılıp veriler elde edilmeye çalışıldı. Yazarlardan geri dönüş olmayan makaleler araştırma dışı bırakıldı. Verilerin rakamsal veriler olmadan sadece şekil olarak sunulduğu çalışmalar değerlendirme dışı bırakıldı.
Veri ve makale seçiminde iki yazar değerlendirme yaptı. Uzlaşmazlık durumunda üçüncü araştırmacı karar verdi. Verilerden yayın bilgileri (araştırmanın ilk yazarının adı, araştırmanın yılı, araştırmanın türü), hastaların kişisel özellikleri (cinsiyet oranları, örneklem büyüklüğü) kaydedildi. Veriler ortalama ± standart sapma, hasta sayısı, odds oranı (OR), üst limit, alt limit, güven aralığı (GA), p değeri ve örneklem büyüklüğü olarak programa girildi. Medyan ve değişim aralığı (range) olarak ulaşılan veriler, ortalama ± standart sapmaya dönüştürülerek kaydedildi. Bu veri dönüştürülmesinde Hozo ve ark.[20] tarafından geliştirilen yöntem kullanıldı. Değişim aralığı yerine kartillerarası fark (interquartile range) olarak rapor edilen verilerden değişim aralığı alt ve üst sınırlarını tahmin etmek için Liu ve ark.nın[21] yöntemleri uygulandı.
İstatistiksel analiz
İstatistiksel analiz için Comprehensive Meta
Analysis (CMA) Version 2.0 (Biostat, Englewood, New
Jersey, USA) meta-analiz paket programı kullanıldı.
Analiz sonucu OR ve %95 GA olarak belirtildi.
Tam etki Z testi ile analiz edildi (p<0.05 değerleri
anlamlı olarak değerlendirildi). Araştırmalar arasındaki
heterojenite I2 istatistiği ile değerlendirildi. Elde edilen
değerin I2 ≥ %50 o lması d urumunda, a raştırmalar a rasındaki
heterojenitenin anlamlı olduğu sonucuna varıldı
ve heterojenitenin nedeni altgrup analizi ile incelendi.
Meta analiz sabit ya da rastgele etki kullanılarak uygulandı.
Heterojenite varlığında (I2 >%50) rastgele etki
modeli ve heterojenite yokluğunda (I2 <%50) sabit etki
modeli kullanıldı. Yayın yanlılığı huni grafiği ve Begg
testi ile değerlendirildi.
Şekil 1: Literatür taraması akış şeması.
Tablo 2: Araştırmaların demografik özellikleri
Tablo 3: Araştırmaların kalite değerlendirmesi
Değerlendirilen 25 araştırmanın analiz sonuçlarında OR=1.52, %95 GA 1.11-2.06, Z=4.48, ve p=0.008 idi. Random etki modeline göre analizdeki etki ağırlığı en büyük olan araştırma (%4.98) Ahlsson ve ark.nın[34] en düşük olan (%2.19) ise Oc ve ark.nın[29] çalışmasıydı. Araştırmaların etki büyüklüklerinin homojen dağılmadığı gözlendi (Q: 135.80, df(Q): 24, p=0.00, I2: %82.32). Analiz sonucu Tablo 4’de verilmiştir.
Tablo 4: Araştırmaların analiz sonuçları
Olası yayın yanlılığı sonuçları Begg testine göre anlamlı değildi (tau b=0.26). Veritabanı taramasında gözden kaçırılması olası araştırmaların sayısı 167 (classic fail-safe N) olarak bulundu. Fakat yapılan araştırmaların bu sayıda olmasının mümkün olmadığı gözlendi. Elde edilen huni grafiği Şekil 2’de verilmiştir.
Şekil 2: Yayın yanlılığı huni grafiği.
Analiz, CRP ve hsCRP’nin moderatör olarak seçilmesi sonucunda: çalışmalar her ikisinde de heterojendi (CRP’yi değerlendirenlerde %86.4 iken hsCRP’yi değerlendirenlerde %77.7 idi); CRP’nin incelendiği araştırmalarda OR=1.78, %95 GA=1.11- 2.87, p=0.01 iken hsCRP’nin incelendiği araştırmalarda OR=1.31, %95 GA=0.87-1.98 ve p=0.19 idi; analizdeki ağırlıkları ise CRP’yi içerenler arasında en büyük olan Ahlsson ve ark.nın[34] (%10.45) çalışması iken hsCRP’yi içerenlerde Gibson ve ark.nın[23] çalışması (%9.06) idi.
Uygulanan ameliyat türünün moderatör olarak seçilmesi durumunda heterojenite gözlenmiştir. İzole KABG araştırmalarında I2=%83.2 iken combine KABG+kapak cerrahisi araştırmalarında I2=%81.2 idi.
Kardiyopulmoner baypas (KPB) kullanımının heterojeniteye etkisi incelendiğinde: her iki tekniği uygulayanlar (KPB ya da atan kalpte) ve KPB uygulamayı tercih eden araştırmalarda I2 >%50 iken, atan kalpte yapılan araştırmaların heterojenite testi sonucu I2=0.00 idi.
Elde edilen tüm bu bulgular, araştırmacıları kalp cerrahisinde ameliyat sonrası AF’nin ameliyat öncesi tahmininde, enflamasyonla ilişkili biyobelirteçlere yöneltmiştir. Bu noktada en fazla çalışılan biyobelirteçlerden biri CRP’dir. C reaktif protein özellikle karaciğerde üretilen ve spesifik olmayan, birçok proaterojenik ve proinflamatuvar yolağı etkileyen proinflamatuvar belirteç ve akut faz reaktanıdır.[48] C reaktif proteinin aritmojenik özelliğinin altında yatan teori, hasar görmüş hücre membranlarındaki fosfokoline bağlanmasıdır.[49-51]
Analize dahil ettiğimiz araştırmalarda CRP iki farklı yöntem ile tetkik edilmiştir. Birincisi standart teknik, ikincisi yüksek duyarlı tekniktir. Yüksek duyarlı ölçüm yöntemi daha düşük düzeylerde CRP artışını da tespit edebilmektedir.[52] Helal ve ark.nın[52] araştırmalarında hemodiyaliz hastalarındaki CRP ve hsCRP düzeylerindeki artışlar birbiri ile ilişkili bulunmuştur. Aynı araştırmada CRP ve hsCRP değerleri arasında elde edilen eşitliğe göre hs-CRP= 1.583 x CRP - 0.736’dır. Yüksek duyarlı CRP’nin alt sınırı 1.49 x CRP - 1.53’e ve üst sınırı ise 1.58 x CRP - 0.06’ya eşittir.
Sağlıklı kişilerde CRP düzeyleri, bireysel özelliklere bağlı olarak değişebilmektedir. 2005 yılında yayınlanmış Amerikan ulusal sağlık ve beslenme değerlendirme taraması sonuçları cinsiyet, yaş ve ırkın CRP düzeylerinde değişikliğe yol açtığını göstermektedir.[53] Toplumun çoğunluğunda (%48) CRP düzeyi 0-0.2 mg.dL-1 arasında iken bu oran erkeklerde %56 kadınlarda %40’tır. Kadınlarda ikinci sıklıktaki (%33) değer aralığı 0.3-1 mg.dL-1’dir. C reaktif protein düzeyi 20-29 yaş arasındaki kişilerde büyük çoğunlukta (%59) 0-0.2 mg.dL-1 iken 70 yaş üzerindeki kişilerde %36 oranda 0-0.2 mg.dL-1 ve %34 oranında 0.3-1 mg.dL-1 arasındadır.
Bununla birlikte Wener ve ark.[54] 25-70 yaş arasındaki kişiler için CRP’nin üst referans sınırının cinsiyete bağlı farklılık gösterdiğini (erkeklerde CRP= yaş/50, kadınlarda C RP= y aş/50+0.6) b ildirmiştir. A nalize dahil ettiğimiz hiçbir araştırma, CRP düzeylerinde bireysel değişkenlere göre düzeltme formülü uygulamamıştır.
Serum CRP düzeyleri birçok faktörden etkilenmektedir.[55] Bu etkenlerin başında bakteriyel, viral veya fungal enfeksiyonlar gelmektedir. Enfeksiyonların dışında enflamatuvar hastalıklar (Crohn hastalığı, psöriyatik artrit, sistemik vaskülit), nekroz (miyokardiyal enfarktüs, akut pankreatit) ve travma (cerrahi, kırık ve yanık) CRP düzeyinde artışa yol açmaktadır.[55] Meta-analize dahil edilen araştırmalarda genellikle ameliyat sonrası AF grubunun daha yaşlı olduğu[23,24,26,27,32,34-36,38-40] gözlenmektedir. Cinsiyet açısından ise sadece iki çalışma diğerlerinden farklılık göstermektedir.[36,37]
Ameliyat öncesi dönemde ölçülen serum CRP düzeylerinin ameliyat sonrası AF’yi belirlemedeki rolünü inceleyen güncel bir meta-analizde toplam 17 araştırma dahil edilmiştir.[56] Bu meta-analiz sonucunda ameliyat öncesi CRP ameliyat sonrası AF ile ilişkili bulunmuştur. Bizim yapmış olduğumuz meta-analizde ise toplam 22 araştırma analize dahil edildi ve tam etki olarak ameliyat öncesi CRP ameliyat sonrası AF ile ilişkili bulundu (p=0.01). Fakat ölçüm teknikleri farklı olan araştırmalar (CRP ve hsCRP) ayrı ayrı incelendiğinde klasik teknikle ölçülen CRP ameliyat sonrası AF ile ilişkili iken (p=0.02), hsCRP ameliyat sonrası AF ile ilişkili değildi (p=0.19). Wu ve ark.nın[56] yaptıkları metaanalizde heterojenite kaynağı hasta takip süresi olarak düşünülmüştür ancak analiz sonucunda takip süresi ile heterojenite azalmamıştır. Bizim incelememizde ise moderatör olarak CRP ölçüm teknikleri ve KPB uygulaması analiz edildi. C-reaktif protein düzeyi ölçüm teknikleri ile heterojenite mevcut iken (I2 > %50) a tan k alpte g erçekleştirilen araştırmalarda homojenlik olduğu gözlendi. Her iki tekniği ya da sadece KPB’yi içeren araştırmalarda heterojenlik var idi (I2 >%50). Fakat bu araştırmalar sadece iki tane idi.[22,24]
Yapılan çalışmalarda araştırmacılar, kalp cerrahisinden sonra AF gelişiminde risk etkeni olarak ileri yaş, erkek cinsiyet, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kapak cerrahisi, ameliyat sonrası dönemde beta-bloker ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörünün kesilmesini tespit etmişlerdir.[47,57]
Hastaların cinsiyetleri araştırmalar arasında anlamlı olarak farklı değildi. Fakat iki çalışma hasta nüfusu açısından diğerlerinden farklı olarak tasarlanmıştı.[36,37] Hogue ve ark.[37] sadece kadınlardan oluşan, Girerd ve ark.[36] ise sadece erkeklerden oluşan bir grup hastayı incelemişlerdir. Bu iki araştırmada Hogue ve ark.[37] ameliyat sonrası AF ve normal sinüs ritmi için hastalar arasında yaş açısından fark gözlemediklerini bildirirken, Girerd ve ark.[36] ameliyat sonrası AF’si olan hastaların daha yaşlı olduğunu bildirmişlerdir. Ameliyat sonrası AF ve CRP ilişkisine dair tam sonuç, bu iki çalışmanın analizden çıkarılması ile de değişmedi (p<0.05).
İncelememize dahil ettiğimiz çalışmaların birçoğunda ameliyat sonrası AF gelişen hastalar normal sinüs ritmindeki hastalardan daha yaşlı idi.[23,24,26,27,32,34-36,38-40] Yaş açısından fark gözlenen ve fark gözlenmeyen araştırmalar ayrı ayrı incelendiğinde, gruplar arasında yaş farkı gözlenenlerde ameliyat sonrası AF ile CRP arasında ilişki anlamlı bulunmazken yaş farkı gözlenmeyenlerde ameliyat sonrası AF ile CRP arasında ilişki anlamlı bulundu. Bu durum yaşın risk etkeni olması elimine edildiğinde ameliyat öncesi serum CRP düzeyleri ile ameliyat sonrası AF gelişimi arasında bağlantı olduğunu göstermektedir.
Araştırmaları Mathew ve ark.nın[47] belirlediği diğer bir risk etkenine göre (kapak cerrahisi) incelediğimizde ameliyat sonrası AF ve ameliyat öncesi serum CRP düzeyleri arasında ilişki izole KABG’yi içeren çalışmalarda anlamlı (p=0.03) iken kombine KABG ve kapak cerrahisini kapsayan araştırmalarda bu ilişki ortadan kalkmaktadır (p=0.16).
Meta-analize dahil ettiğimiz araştırmalarda, genellikle kullanılan ilaçlar ameliyat sonrası AF gelişen ve gelişmeyen gruplarda irdelenmiştir. Ancak bazı araştırmalarda beta-blokerler,[19,26,28,29,40] bazılarında ise ADE inhibitörleri[15,17,19,26,28,29,33,34,38,40 hakkında bilgi sunulmamıştır. Diğer araştırmalarda ameliyat öncesi dönemde hastaların ilaç (beta-blokerler ve ADE inhibitörleri) kullanımları açısından genellikle anlamlı bir fark gözlenmese de Garcia ve ark.[27] ile Erdem ve ark.[<35>] beta-bloker kullanımının ameliyat sonrası AF gelişen grupta daha az olduğunu gözlemişler; diğer yandan Garcia ve ark.[27] ile Girerd ve ark.[36] ADE inhibitörü kullanımının ameliyat sonrası AF oluşan grupta daha fazla olduğunu bulmuşlardır. Her iki ilacın uygulanmasını değişkenler arasında sunmayan araştırmalar meta-analizden çıkarıldığında dahi ameliyat öncesi CRP’nin ameliyat sonrası AF’yi belirlemedeki etkinliği değişmemiştir (p<0.05). Ancak hiçbir araştırmada ameliyat sonrası dönemde beta-blokerlerin ya da ADE inhibitörlerinin devam ettiğine ya da kesildiğine dair bir istatistiksel analiz sonucu sunulmamıştır.
Wu ve ark.[56] yaptıkları meta-analizde hastaların takip edildiği süre üzerine odaklanılmıştır. Bizim analizimizde ise KPB uygulanması, izole KABG ameliyatı olup olmaması ve CRP düzeylerinin ölçüm teknikleri üzerine odaklanıldı. Ayrıca beta-bloker ya da ADE inhibitörü uygulanmasını da analize etkisi irdelendi. Bu inceleme sonucunda araştırmalardaki heterojenliğin KPB uygulanmasına bağlı olduğu görüldü. Ayrıca Wu ve ark.nın[56] meta-analizine toplam 17 araştırma dahil edildiğinde heterojenite, bizim 25 araştırmadan oluşan meta-analizimizdeki heterojeniteden daha yüksek idi (I2=%87’ye karşı I2=%82). Her iki meta-analiz de ameliyat öncesi CRP düzeylerinin, kalp cerrahisinden sonra gelişebilecek AF’yi belirlemede etkili olduğunu göstermiştir (OR=1.52).
Yapmış olduğumuz meta-analizin bazı sınırlamaları vardı. Birincisi, veritabanı taramasının İngilizce ve Türkçe olması ve diğer dillerdeki makalelerin dışlanmasıdır. İkincisi, analizin makalelerdeki verilere bağlı olarak CRP düzeylerini etkileyen faktörlerin etkilerinin göz ardı edilmesi ve sağlaması yapılmış gerçek değerler hesaplanmadan veri girişinin yapılmasıdır.
Sonuç olarak, yapmış olduğumuz meta-analizde, açık kalp ameliyatı geçiren hastalarda ameliyat sonrası AF’yi belirlemek için, ameliyat öncesi dönemde ölçülen serum CRP düzeylerinin ilişkili olduğu ancak altgrup olarak hsCRP ölçüm tekniğinin kalp cerrahisi sonucu gelişen ameliyat sonrası AF ile ilişkili olmadığı sonucuna vardık. Bu nedenle, muhtemel ameliyat sonrası AF ve AF’nin neden olabileceği artmış tedavi maliyeti göz önüne alındığında, yüksek riskli hastalarda ameliyat öncesi dönemde standart CRP düzeylerine bakılmasını önermekteyiz. Bununla birlikte, araştırmalarda gözlenen heterojenliğin varlığı, bu konuda daha büyük araştırmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.
Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması
aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını
beyan etmişlerdir.
Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde
herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.