Abstract

Pentoxifilin inhibits 5’nucleotidase, so that it decreases losing of ATP. Therefore Ptx may avoid cell damage that occurs after ischemic period during open heart surgery. In this study, the patients who have got different diagnosis (ASD, VSD, coronary disease, and valve disease), and were operated with open heart technique were divided into two subgroups which were study group (n = 25) and control group (n = 10). We added Ptx (500 mg/lt) in the prime solution in the study group. Tumor necrosis factor alpha (TNF-a), interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8) were studied in the blood that was sampled from right atrium before and after extracorporeal circulation in the both groups. Alanin aminotransferaz, aspartate aminotransferaz, blood urea nitrogen, creatinine, bilirubin, alchalen phosphotase, lactic dehidrogenase, creatine phosphokinase were also studied. We also compared preoperatively and postoperatively hemodinamic data, daily drenage, coagulation-bleeding time in the both groups.

We used nonparametric Wicoxon test to evaluate the results. Results of TNF-a, IL-6, IL-8 were meaningful statistically (p < 0.005). The other parameters also expressive (p < 0.05). There was no difference in hemodynamic data, daily drenage, coagulation-bleeding time between both groups.

We suggest that PTX has got the important protecting role on the peripheral organs during extracorporeal circulation.

Ekstrakorporeal dolaşım esnasında periferik organlarda, peroperatif hipotansiyon, iskemi-reperfüzyon hasarı, inflamatuar cevap gibi nedenlerden dolayı böbrek yetmezliği, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve serebral patolojiler oluşur [1]. Belirtilen bu nedenler, bir çok ortak noktada birbirinin hasarlayıcı etkisini artırmakta, karmaşık bir metabolik zincir üzerinden doku hasarı oluşturmaktadır. Pentoksifilin bu metabolik zincirin ilk dönemlerinde etkilidir. 5’ nükleotidaz enzimini inhibe ederek dokunun enerji kaybını azaltmakta ve doku hasarını en aza indirmektedir [2].

Methods

Çalışma, Aralık 1999 – Mayıs 2000 tarihleri arasında kliniğimizde açık kalp cerrahisi yapılan olgular üzerinde Haziran 1999/9 tarih ve sayılı üniversite etik kurul izni ve hastalardan alınan izin ile yapıldı. Çalışma grubu olgularının (n = 25) yaş ortalaması 36.5, kadın / erkek oranı 2 / 3, tanıları romatizmal kapak hastalığı (n = 13), koroner arter hastalığı (n = 10), ASD (n = 1), VSD (n = 1) idi. Kontrol grubu olguları (n = 10) yaş ortalaması 34.4, kadın/erkek oranı 1 / 2 ve tanıları romatizmal kapak hastalığı (n = 5), koroner arter hastalığı (n = 2), ASD (n = 1), VSD (n = 2) idi.

Çalışma grubunda ortalama pompa süresi 125 dakika, ortalama kros klemp süresi 85 dakika, kontrol grubunda ortalama pompa süresi 110 dakika, ortalama kros klemp süresi 80 dakika olarak hesaplandı. Kontrol grubu hastalarında ringer laktat, NaHCO3 (1 mg/kg), steroid (1 mg/kg), mannitol (1 cc/kg) ve antibiyotikden oluşan prime solüsyonu standart olarak kullanılmış olup, çalışma grubu hastalarında prime solüsyonuna 500 mg/lt miktarında Pentoksifilin ilave edildi [2,3].

Yapılan ön çalışma sonuçlarına göre her iki grupta pompa öncesi ve pompa sonrası dönemde sağ atriumdan alınan kan örneklerinde enzim immün assay (EIA) yöntemi ile interlökin-6, interlökin-8 ve tümor necrosis factor alpha düzeyleri bakıldı. Operasyon öncesi ve sonrası dönemlerde alınan kan örneklerinde alanın aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, BUN, kreatinin, bilirubin, alkalen fosfataz, laktik dehidrogenaz, kreatin fosfokinaz düzeyleri incelendi.

Her iki grupta operasyon öncesi, pompa çıkışı ve operasyon sonrası dönemlerde hemodinamik incelemeler yapıldı. Drenaj miktarları ve kanama pıhtılaşma zamanları karşılaştırıldı.

Her iki grupdan alınan ortalama değerlerin karşılaştırılmasında, gruplar arası istatistiksel anlamlılık için nonparametrik Wilcoxon test kullanıldı.

Results

Pompa öncesi dönemde alınan sağ atrium kan örneklerinde IL-6, IL-8 ve TNF-a ortalama değerleri gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi (p > 0.05) (Grafik 1, 2, 3).

ALT, AST, LDH, alkalen fosfataz, CPK değerlerinde pompa öncesi dönemde gruplar arası istatistiksel farklılık saptanmazken, pompa sonrası döneme ait kan örneklerinde çalışma grubu lehine istatistiksel anlamlılık saptandı (p < 0.05) (Tablo 1).

BUN, kreatinin ve bilurubin düzeylerinde gruplar arası anlamlı farklılığa rastlanmadı.

Postoperatif yoğun bakım takibinde, gruplar arasında hemodinamik değerler, kanama zamanı testleri ve drenaj miktarları açısından farklılık saptanmadı.

Discussion

Ekstrakorporeal dolaşım sırasında oluşan iskemi-reperfüzyon hasarı ve inflamatuar cevap sonucu bir çok ara yolla ortaya çıkan reaktif oksijen metabolitleri dokuda hasara neden olmaktadır. İskemik dokuda ATP 5’nükleotidaz enziminin aktivasyonu sonucu sırası ile AMP ve IMP, adenozin, inozin ve hipoksantine kadar yıkılır. Bu arada hücredeki iyon dengesinin bozulması ile hücre içinde Ca⁺⁺ birikir. Bu birikim ve oluşan hipoksantinin reperfüzyon dönemindeki reaksiyonu sonucu hücrede reaktif oksijen metabolitleri birikmeye başlar [4].

Diğer taraftan iskemik dokunun reperfüzyonu sonucu lipid mediatörler, polipeptid mediatörler ve immün kompleksler ortamda artar. Ortamda artan bu mediatörler aracılığı ile endotelyal hücrelerde fonksiyon bozukluğu oluşur. Bu oluşum reperfüzyon hasarının tetikleyicisi olarak kabul edilmektedir [5,6]. Endotelyal hücre fonksiyon bozukluğu sonucu dokuda nitrik oksid salınımı azalır ve kemotaktik faktörler ortama monosit, polimorfonükleer lökosit (PNL) ve makrofajları çeker. Ortama gelen bu kan hücreleri ile kemotaktik faktörlerin reseptör düzeyinde birleşmesi ile reaktif metabolitler oluşturan bir dizi reaksiyon ortaya çıkar [5,6].

Pentoksifilin’in proinflamatuar sitokinlerin üretimini inhibe ettiği ve antiinflamatuar özelliklere sahip olduğu bildirilmiştir. Aynı zamanda hücrenin mitokondrial yapılarını koruduğu bildirilmiştir [7].

Yapılan hayvan ve insan miyokard çalışmaları, yeni doğan miyokardlarının iskemiye direncinin yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgu yeni doğan miyokardlarında 5’nükleotidaz aktivitesinin düşük olması ile açıklanmaktadır [8]. Pentoksifilin etkinliğini 5’nükleotidaz enzimini inhibe ederek gösterir. Bunun sonucunda hem ileri dönem hasarlayıcı metabolik zincirlerin gelişimi engellenebilir, hem de reperfüzyon döneminde dokunun ihtiyacı olan enerji depoları korunabilir. Bu bilgiler pentoksifilin kardiyopulmoner bypass sırasında miyokard korunması amacıyla kullanılabileceğini göstermiştir [2, 8-11].

Kardiyopulmoner bypass sırasında oluşan reaksiyondan sadece miyokard değil, tüm vücut organları etkilenir. Bunun sonucu periferik organ sistemlerinde çeşitli düzeylerde hasarlanmalar ortaya çıkabilir [1,8,12].

Çalışmada pentoksifilin koruyucu etkisini değerlendirmek amacıyla TNF-a, IL-6, IL-8 ve rutin biokimyasal tetkikler kullanılmıştır. Cömert ve arkadaşları [13] Pentoksifilin, PNL stabilize edici etkisi ile TNF-a salınımını azalttığını ve doku iyileşmesini artırdığını bildirmektedir.

Yoshiki ve arkadaşları [9] iskemi döneminde oluşan inflamasyona paralel, başta PNL olmak üzere monosit ve makrofaj aktivasyonu sonucu TNF-a, IL-6, IL-8 seviyelerinde artış bildirmektedir. Aynı çalışmada pentoksifilin kullanımı ile TNF-a, IL-6, IL-8 seviyelerinde kontrol grubuna göre azalma tesbit edilmiştir. Cain ve arkadaşlarının [10] yaptıkları çalışmada elde edilen sonuçlar yukarıdaki sonuçları desteklemektedir. Çalışmada, TNF-a, IL-6, IL-8 seviyeleri incelendiğinde gruplar arası istatistiksel anlamlılık ileri derecededir. Bu sonuçlardan hareketle çalışma grubu olgularında, doku inflamatuar cevabının ve iskemi-reperfüzyon hasarının önemli oranda azaldığını düşünüyoruz.

Vajdova ve arkadaşları [14] tarafından yapılan karaciğer iskemi-reperfüzyon hasarı çalışmasında pentoksifilin ilave edilmiş grupta LDH seviyesinde %64 oranında azalma saptanmıştır.

Çalışmada başta LDH olmak üzere ALT, AST, CPK ve alkalen fosfataz seviyelerinde çalışma grubu lehine anlamlı farklılıklar yaratan azalmalar saptanmıştır.

Sonuç olarak elde edilen veriler ışığında, periferik organ sistemlerinin ekstrakorporeal dolaşım sırasında oluşabilecek hasarlanmalardan korunmasında pentoksifilinin önemli yeri olduğunu düşünüyoruz.

References

1) Kleinschmidt S, Baver M, Grundmann U, et al. Effect of gamma-hydroxybutyric acid and pentoxifylline on kidney function parameters in coronary surgery interventions. Anaesthesiol Reanim 1997;22:102-107.

2) Pridjian AK, Bove EL, Bolling SF, et al. Developmental differences in myocardial protection in response to 5’-nucleotidase inhibition. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107:520-6.

3) Bolling SF, Olszanski DA, Bove EL, et al. Enhanced myocardial protection during global ischemia with 5’- nucleotidase inhibitors. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 103:73.

4) Grisham MB, Granger N. Metabolic sources of reactive oxygen metabolites during oxidant stress and ischemia with reperfusion. Clin Chest Med 1989;10:71-81.

5) Farber JL. Membrane injury and calcium homeostasis in the pathogenesis of coagulative necrosis. Lab Invest 1982;47:114.

6) Tauber AI, Babior BM. Neutrophil oxygen reduction: The enzymes and the produceds. Adv Free Rad Biol Med 1985; 1:265.

7) Gomez CL, Camps B, Asungcion JG, et al. Pentoxifylline ameliorates cerulein-induced pancreatitis in rats: Role of glutathione and nitric oxide. J Pharmacol Exp Ther 2000; 293:670-6.

8) Olszanskı DA, Nıng Xuc-Han, Childs KF, et al. Precursor trapping: A ‘Neonatal’ mechanism of myocardial protection. J Surg Research 1993;54:539-44.

9) Yoshiki S, Yasuhisa S, Keishi K, et al. Attenuation of cardiopulmonary bypass- derived inflamatory reactions reduces myocardial reperfusion injury in cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111:29-35.

10) Cain BS, Meldrum DR, Dinarello CA, et al. Adenosine reduces cardiac TNF-a production and human myocardial injury following ischemia-reperfusion. J Surg Research 1998;76:117-23.

11) Sullivan GW, Carper HT, Novick WJ, et al. İnhibition of the inflamatory action of interleukin-1 and tumor necrosis factor (alpha) on neutrophil function by pentoxifylline. Infect Immun 1998;56:1722-9.

12) Kirklin JW, Barratt-Boyes BG. Hypotermia, Circulatory arrest and Cardiopulmonary Bypass. In: Kirklin JW, Barratt-Boyes BG, eds. New York; Churchill Livingstone 1993: 61-126.

13) Cömert M, Taneri F, Tekin E, et al. The effect of pentoxifylline on the healing of intestinal anastomosis in rats with experimental obstructive jaundice. Surg Today 2000;30:896-902.

14) Vajdova K, Smrekova R, Kuhan M, et al. Endotoxin-induced aggravation of preservation-reperfusion injury of rat liver and it’s modulation. J Hepatol 2000;32:112-120.