Abstract

In open heart surgery negative effect of cardiopulmonary bypass on coagulation system increases postoperative bleeding. Tranexamic acid and desmopressin were used in order to eliminate fibrinolyzis and platelet disfunction arising as a result of that negative effect of CPB. 40 patients undergoing elective coronary artery bypass operations were studied, one group of 20 patients (group I) given tranexamic acid (10 mg/kg infusion over 20 minute followed by an infusion of l mg/kg for 10 hours) and desmopressin (0.3 mg/kg infusion over 20 minute) and one subsequent group of 20 patients (group II) serving as a control group. All patients were treated by the same team and the groups comparable in all major clinical parameters. The mean mediastinal drainage in group I was 501.5±106 ml versus in group II 778.0±157 ml. Patients in the placebo group received more fresh-frozen plasma. We conclude that prophylactic tranexamic acid and desmopressin can be administered safely to decrease postoperative bleeding and possibly decrease the frequency of blood product transfusion.

Açık kalp cerrahisinde kardiyopulmoner bypass sık kullanılan bir yöntemdir. Bu yöntemin vücuttaki tüm sistemler üzerine olduğu gibi, hematolojik sistem üzerine de olumsuz etkileri vardır. Bu etkiler nedeniyle postoperatif dönemde anormal kanamalar görülebilmek tedir. Bu anormal kanamanın giderilmesi için sıklıkla reoperasyon gerekmekte, bu durum hastalarda aşırı kan ve kan ürünleri hatta, elde edilmesi zor kan ürünlerinin kullanımına yol açmaktadır. Kalp cerrahisi ve hematolojinin bu işe planlı ve kapsamlı yaklaşımı ile bu tip problemler azalacaktır.

Kardiyopulmoner bypass sonrası kanama sebepleri En sık (% 95-99) • Eksik cerrahi hemostaz

• Edinsel geçici platelet disfonksiyonu

Nadir (% 1-5)

• İlaca bağlı platelet disfonksiyonu (aspirin, heparin vs.)

• Trombositopeni (ilaca bağlı, antikorlar, sepsis, posttransfüzyon purpurası, yağ embolisi)

• Vitamin K bağımlı faktör eksikliği (warfarin kullanımı, karaciğer disfonksiyonu)

• Tüketim koagülopatisi (sepsis, kardiyojenik şok)

Diğer sebepler

• Primer fibrinolizis

• Heparin (yetersiz nötralizasyon, rebaund)

• Protamin fazlalığı

Methods

Bu çalışma Prof. Dr. Siyami Ersek Göğüs ve Kalp Damar Cerrahisi Merkezi'nde yapılan elektif kalp operasyonlarında yapılmıştır. Tüm operasyonlar aynı cerrahi ekip tarafından uygulanmıştır. Hastalara son yedi gün içinde kanamayı etkileyecek aspirin, warfarin, heparin, non-steroid antienflamatuarlar ve östrojen gibi ilaçlar verilmemiştir. Hastaların hiç birinde aktif hematüri yoktur. Serum kreatinleri 10 mg/dl'nin altındadır. Kişisel ve ailevi kanama hikayeleri yoktur (Tablo 1). Hiçbir hastaya operasyon öncesi IABP (intra-aortik balon pump) uygulanmamıştır. Vakaların tümü primer operasyondur. Ameliyat öncesi tüm hastalara Caantagonisti (nifedipin 3x10 mg), b-bloker (propranolol 3x10 mg) ve dipiridamol 2x75 mg verilmiştir.

Preoperatif tüm hastalarda koagülasyon testleri operasyondan bir gün önce yapılmıştır. Antikoagülasyonda, heparin 300 U/kg başlangıç dozu olarak verilmiş ve ACT (activated clottingime) 400'ün üzerinde olacak şekilde ayarlanmıştır. Kardiyopulmoner bypass, asendan aort ve sağ atriyal tek kanül ile tesis edilmiştir.

Rutin olarak pulmoner artere vent konulmuştur. Tüm hastalarda biopump centrifugal pompa ve membran oksijenatör kullanılmıştır. Nonpulsatil flow ile 2-2.4 l/m2/dk olacak şekilde perfüzyonda, orta derecede sistemik hipotermi (30-32°C) uygulanmış, koroner revaskülarizasyon intermittant kros-klemp fibrilasyon tekniği ile yapılmıştır. Kardiyopulmoner bypassda rektal ısı 36.5°C olunca çıkılmış ve protamin sülfat 1:1 dozunda yavaş infüzyonla verilmiştir.

Tüm hastalarda operasyonda ototransfüzyon kullanılmış (Haemonetics Cell Saver System) mediastene sızan kanlar yıkanıp konsantre edilerek tekrar verilmiştir. LAD revaskülarizas yonu için tüm hastalarda LİMA kullanılmış, diğer bypasslara safen ven grefti uygulanmıştır. Bu çalışmaya toplam 40 hasta dahil edilmiştir. I. gruba (20 hasta) traneksamik asit ve desmopressin asetat verilmiş. II. grup (20 hasta) plasebo olarak alınmıştır. Traneksamik asit I. gruba cilt insizyonunu takiben 30 dk süreyle 10 mg/kg dozunda infüzyonla verilmiş ve l mg/kg, 10 saat infüzyona devam edilmiştir. Des mopressin asetat protamin infüzyonu sonrasında 0.3 mg/kg dozunda 20 dk infüzyonla ve rilmiştir.

Hastalara postoperatif Hct: % 24'ün altına düştüğünde kan transfüzyonu yapılmıştır. FFP (Fresh Frozen Plasma) ise drenajı olan (ilk saatte 250 ml ve daha fazla) hastalara verilmiştir. Hastalar postoperatif kan kaybı, kan ürünleri kullanımı yönünden takip edilmiştir. Hastalarda, intravasküler tromboz yönünden akut miyokard infarktüsü (CPK-MB ve EKG), serebrovasküler olay ve derin ven trombozu ta kibi yapılmıştır.

Results

Her iki grup postoperatif kan kaybı, kan ve kan ürünleri kullanımı açısından karşılaştırılmıştır.

I. grupta 24 saatte ortalama kan kaybı 501.5± 106 ml.

II. grupta 24 saatte ortalama kan kaybı 778±157 ml' dir (p:0.04) (Grafik 1).

Postoperatif tam kan kullanımı I. grupta 0.54 U, II. grupta 0.95 U olarak bulunmuştur (p:0.25). Postoperatif taze donmuş plazma (FFP) kullanımı I. grupta 0.2 U, II. grupta 1.1 U olarak tespit edilmiştir (p:0.04) (Grafik 2).

Postoperatif 24. saatte hematokrit (%) değerleri I. grupta 27.3, II. grupta 26.9'dur (p:0.36). Postoperatif takipte hiçbir hastada akut mi yokard infarktüsü tesbit edilmemiştir (EKG ve CPK-MB ile) CPK-MB değerleri I. grupta 24.9, II. grupta 23.9'dur (p:0.4). Yine hiçbir hastada serebrovasküler olay ve derin ven trombozu gözlenmemiştir.

Discussion

Cerrahideki teknik ve ekstrakorporeal dolaşımdaki teknolojik düzelmelere rağmen aşırı perioperatif kanama kardiyopulmoner bypass sonrası bir problem olmaya devam etmektedir. Kardiyopulmoner bypassa giden hastalar sıklıkla kan komponentlerine ihtiyaç gösterirler. Bazen de kanamanın kontrolü için re-eksplorasyona gerek duyulur. Postoperatif dönemde hayatı tehdit edici kanama nadiren olur.

Kanamaların çoğunda primer neden cerrahi hemostaz eksikliğidir. Bununla beraber bazı has talarda akut edinsel hemostatik defekt sebebiyle diffüz sistemik kanama olur. Hemostazı bozan temel patofizyoloji, kardiyopulmoner bypassla oluşan kontrol edilemeyen değişiklik lerdir. Bunlar cerrahi prosedüre, anestezi tipi ne, aldığı ilaçlara, transfüze edilen kan ürünlerine, hipotermiye, hemodilüsyon ve oksijenatör tipine bağlı olabilir. Sık bulunan anormallikler heparin ve protamin fazlalığı, heparin rebaundu, düşük trombosit sayısı, trombosit fonksi yon bozukluğu, düşük fibrinojen ve diğer koagülasyon faktörleri eksikliği, primer fibrinolizis ve dissemine intravasküler koagülasyondur. Bunlar içinde en sık hemostaz anormalliğine yol açan sebep trombosit fonksiyonlarındaki bozulmadır.[1]

Son yıllarda kalp operasyonlarında postoperatif kan kaybı ve transfüzyon ihtiyacında azalma gözlenmektedir. Bunun sebebi intraoperatif kan koruma sistemleri ile beraber fibrinoliz inhibitörlerinin (aprotinin, EACA, traneksamik asit ve desmopressin) kullanımıdır.

DDAVP (Desmopressin Asetat) nörohipofizal nonapepid arginin vasopressinin sentetik analogudur. Bu hormon von Willebrand faktör (VWF) ve F VIII konsantrasyonlarında artışa neden olur. Desmopressin asetatın hafif hemofili ve von Willibrand hastalığı olanlarda verilme endikasyonu vardır. Ayrıca üremi, kronik karaciğer hastalığı, aspirin alımı gibi durumlarda da kanama zamanı uzamakta, dolayısıyla desmopressin bu tip durumlarda da kullanım alanı bulmaktadır. Sonuç olarak desmopressinin postoperatif kanamayı azaltıcı etkisi olduğu bir gerçektir.

Bununla beraber başlangıçtaki çalışmaların aksine, son zamanlarda desmopressinin yalnız başına etkili olmadığını ileri süren araştırmalar da vardır [2-7]. Ayrıca desmopressin kullanımı ile tromboz riskinin artabileceği de ileri sürülmüştür, ancak çalışmalar riskin artmadığını göstermiştir [8]. Kardiyopulmoner bypass esnasında fibrinolizis, postoperatif kanama sebeplerinde bir diğeridir. Kardiyopulmoner bypass sonrası hiperfibrinolizis olduğu literatürlerde gösterilmiştir.

Bu çalışmalarda plazminojen ve a2-antiplazmin seviyesinde azalma, TPA (tissue-type plazminojen activator) ve FbDP (fibrin degradation products) artışı görülmüştür [9,10].

Bu sebeple antifibrinolitik tedavi postoperatif dönemde kan kaybı ve transfüzyon ihtiyacını azaltacak gibi görünmektedir. Traneksamik asit fibrinolizisi inhibe eden güçlü bir drogdur. EACA'de (e-amino caproic asit) bilinen bir antifibrinolitik ajandır ve traneksamik asit gibi postoperatif kanamayı azaltmak için kullanılır. Traneksamik asid daha güçlü ve daha uzun ömürlüdür. Traneksamik asit CPB öncesi ve rildiğinde platelet ADP' sini korumaktadır [11, 17].

Traneksamik asit teorik olarak intravasküler tromboza sebep olabilir. Buna bağlı serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsü derinven trombozu görülebilir. Bununla beraber yapılan çalışmalarda bu gibi komplikasyonlar tespit edilmemiştir. Açık kalp cerrahisinde tam sistemik heparinizasyon, traneksamik asitin trombotik komplikasyonlarının oluşumunu engeller; çünkü normal koagülasyon, kardiyopulmoner bypass sonrası ancak 12 saat sonra normale dönebilir ancak traneksamik asitin plazma yarı ömrü 80 dakikadır.

Açık kalp cerrahisinde kanamanın halen bir sorun teşkil etmesi ve homolog kan transfüzyonunun özellikle kan ile geçen hastalıklar açısından günümüzde büyük problem oluşturması sebebiyle kan prezarvasyonu ve pos toperatif kanamanın azaltılmasının önemi ortadadır. Traneksamik asit ve desmopressin bu verilere göre postoperatif kan kaybının, kan ürünleri kullanımının azaltılmasında kullanılabilecek etkili, güvenli ve ucuz ajanlardır.

References

1) Kestin AS, Valeri CR, Khuri SF, Lascalzo J, Ellis PA: The platelet function defect of cardiopulmonary bypass. Blood 1993; 82:107-17.

2) Weinstein W, Trol S: Changes in von Willebrand factor during cardiac surgery: effects of des- mopressin acettate. Blood 1988; 71:1648-55.

3) Thomas H, Randall DG, Sheldon CN: A trial of desmopressin (1. Desaming 8-D Arginine Va- sopressin) to reduce blood loss in uncomplicated car diac surgery. N Engl J Med 1989; 321:1437-43.

4) Lasenby WD IçRusso, Sadeh BJ: Treatment with desmopressin acetate in roatine coronary artery bypass surgery to improve postoperative haemostasis. Circulation 1990; 82(Suppl IV):413-IV-19.

5) Salzman EW, Wevinstein MJ, Weintraub RM: Treatment with desmopressin acetate to reduce blood loos after cardiac surgery. N Eng J Med 1996; 314:1402-6.

6) Lawrence SC, Czer MR, Facc T, Batemar M: Treatment of severe platelet dysfunction and hemorrha ge after CPB: reduction in blood product usage with desmopressin. J Am Coll Cardiol 1987; 9:1139-47.

7) Anderson TLG, Solem JO, Tengborn L, Vinge E: Effects of desmopressin acetate on platelet agregation von Willebrand factor and blood loss after cardiac surgery with extracorporeal circulation. Circulation 1990; 81:872-78.

8) Mannuci PM, Luushar J: Desmopressin and throm bosis. Lancet 1939; 2:675-76.

9) Paramo JA, Rifön J, Lorens R, Casares J, Paloma MJ, Rocha E: Intra and postoperative fibrinolysis inpatients undergoing cardiopulmonary bypass surgery. Haemostasis 1991; 21:58-64.

10) Kongsgaard UE, Erichsen NS, Geriran O, Bjorn skou L: Changes in the coagulation and fibrinolitic system. During and after cardiopulmonary bypass surgery. Thorac Cardiovasc Surg 1989; 37:158-62.

11) Gerald S, Jan H, Isadore B: Effect of tranexamic acid on platelet ADP during extracorporeal circulation. Am J Haem 1991; 38:113-19.

12) Ei-ind Yurum, Einfird AH, Mchael A: Tranexamic acid is not necessary to reduce blood loss after coronary bypass operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105:78-83.

13) Horrow JC, Hlavacek J, Stron W: Prophylactic tranexamic acid decreases bleeding after cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99:70-4.

14) Thomas JV, Salm Jack EA: The role of epsilon aminocaproic acid in reducine bleeding after cardiac operation. A double-blind randomized study. J Thoracic Cardiovasc Surg 1988; 95:538-40.

15) Jan CH, Daniel F von Riper, Michel D: Strong. Hemostatic effects of tranexamic acid and desmopressin. During cardiac surgery. Circulation 1991; 84:2063-70.

16) Pat OD, Jeffrey AL, Walter PD: Effect of prophylactic epsilon-aminocaproic acid on blood loss and transfusion requirement in patients. Under going first-time coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 108:99-108.

17) Del Rossi AJ, Cerraianu AÇ, Botros S, Lemde GM: Prophylactic treatment of post perfusion bleeding using EACA. Chest 1989; 96:27-30