Abstract

The effect of Aprotinin was evaluated in two groups of patients undergoing cardiopul- monary bypass. in a prospective placebo controlled study, 29 patients having primary aorto- coronary bypass grafting received aprotinin (560 mg) and 29 patients placebo, during the operative procedure. Standardized anesthetic, perfusion and surgical techniques were used.

Blood loss was reduced from 325.0±33.1 ml to 175.8+16.2 ml; p<0.0005 (mean ± standart error of the mean) with Aprotinin therapy. And the need for blood transfusion was reduced from 4.3±0.4 U. to 2.4+0.2 U; p<0.0001 (mean ± standart error of the mean). The protease inhibitor, aprotinin therapy reduced postoperative blood loss and therefore the routine application of aprotinin during coronary artery surgery is to be recommended.

Koroner bypass cerrahisinde birlikte getirdikle ri riskler nedeniyle, majör problemlerden birisi kan kaybı ve homolog kan transfüzyonunun gereğidir [1]. Her ne kadar mekanik kan koruma yöntemleri kullanılmaktaysa da, büyük miktarlar da kan transfüzyonu gereği olabilmektedir [2,3]. Kardiyopulmoner bypass (CPB) uygulaması nedeniyle görülen postoperatif kanamalar için yıllardır farmakolojik önlemler üzerinde çalışma lar yapılmaktadır. CPB sırasında yabancı yüzey ile temas nedeniyle oluşan trombosit fonksiyon kaybı üzerine prostasiklinin, trombosit fonksiyonlarını koruyucu etkisi gösterilmiştir [4]. Ancak potent bir vazodilatator olan prostasiklinin hemodinamik et kileri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Dipyridamole, desmopressin acetate (DDAVP) ve epsilon amino caproic acid gibi maddeler kan kaybını azaltmada kullanılan diğer farmakolojik ajanlardır [5,6,7]. Ancak, hiçbiri kan transfüzyonlarının gereğini is- tendiği şekilde azaltamamışlardır.

Bir proteinaz inhibitörü olan Aprotinin tripsin, plazmin, plazma kallikreini ve doku kallikreini üzerine inhibe edici etkisi gösterir [8,14]. Prospektif olarak hazırlanan bu çalışmada, ko roner bypass operasyonu geçiren ve internal mammarien arterin graft olarak kullanıldığı hasta lar -Aprotinin verilen ve verilmeyen iki grup ha linde; postoperatif kan kayıpları ve ihtiyaç duy dukları homolog kan ve kan ürünleri transfüzyonu miktarı ölçülmek suretiyle karşılaştırılarak Aproti nin'in hemostaz üzerine etkinliğinin gösterilmesi amaçlanmıştır.

Methods

Ocak 1993 ve Temmuz 1993 tarihleri arasındaki dönemde açık kalp ameliyatı geçiren ve rastgele seçilen 48 hasta çalışmaya alındı. Olguların hepsin- de preoperatif, operatif ve postoperatif protokoller aynı idi. Hastalar yaş ve cinslerine göre randomize edilerek 2 gruba ayrıldı. Birinci grupta (n=29) Ap rotinin kullanılırken, ikinci grupta (n=19) plasebo olarak salin verildi. Aprotinin kullanılmayan grup taki bir hasta, cerrahi kanama nedeniyle reoperas- yona alındı ve çalışma dışında tutuldu.

Olguların hepsi ilk kez koroner bypass olan ve daha önce Trasylol kullanma öyküsü olmayan kişilerdi. Tüm hastalarda ameliyattan on gün önce antiagregan ilaçlar (Aspirin, vb.) kesildi. Ameliyat ların hepsi aynı cerrahi ekip tarafından (Ö.B., A.M.) gerçekleştirildi. Kanülasyondan önce 300 IU/kg Heparin uygulandı. Hemochron (M:801 Internatio nal Technidyne Co., Edison, NJ) ile yapılan ölçümlerle ACT 600 saniye ve üzerinde tutuldu. Miyokardiyal korunma soğuk potasyum kristaloid kardiyopleji (Plegisol) sistemik ve topikal hipoter mi ile sağlandı. Olgulara ikili veya daha fazla greft kondu. LAD için sol İMA diğer greftleri için Safen ven grefti kullanıldı. Distal anastomozlar kros klemp altında, proksimal anastomozlar kros klemp kaldırıldıktan ve kalp çalıştıktan sonra yapıldı. Kros klemp kaldırıldıktan sonra 1/1 oranında pro tamin sülfat ile Heparin nötralize edildi.

Aprotinin kalp akciğer pompasının prime solüsyonu içine 280 mg (2.500.000 kalikrein inakti vatör ünitesi) olarak kondu. 280 mg'lık miktar ise santral venöz yoldan operasyon süresince infüze edildi.

Postoperatif dönemde göğüs drenlerinden saat lik olarak yapılan gözlemle drenaj miktarı sap tandı. Postoperatif dönemde tüm hastalara 100 cc/ saat olarak kristaloid infüzyonu uygulamasına özen gösterildi. Volüm replasmanına gerek duyul duğunda hematokrit değeri ölçü alınarak; %30'un altında ise eritrosit süspansiyonu, %30'un üzerinde ise taze donmuş plazma kullanıldı. Transfüzyonu yapılan kan ürünlerinin herbiri yaklaşık 300 cc kadar gelmekteydi.

Hastaların yaşları, aortik klemp zamanı, total perfüzyon zamanı, toplam drenaj miktarı ve infüzyonu gerektiren kan ve kan ürünlerinin mik tarı karşılaştırma için ölçü olarak alındı.

Istatiksel analiz: Bu çalışmada sürekli değiş- kenlerin sonuçları aritmetik ortalama ± standart hata olarak verilmiştir. Normal dağılıma uyan ve varyansların homojen olduğu durumda Unpaired t-testi; söz konusu şartların sağlanmadığı durum larda ise Mann-Whitney-U testi kullanılmıştır. Transfüzyon sayısı ile hasta yaşı, aorta klemp zamanı, total perfüzyon zamanı ve drene edilen sıvı miktarı arasındaki ilişki Spearman korelasyo- nu testi değerlendirilmiştir. Testlerde anlamlılık sınırı olarak p<0.05 kabul edildi.

Results

Aprotinin verilen (birinci) grupta, hastaların yaş ortalaması 60.8±2.6 iken, aprotinin verilmeyen (ikinci) grupta 59.1±3.3 idi ve iki grup arasında is- tatiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.

Birinci grupta ortalama aorta klemp zamanı 34.2±2.8 dk iken, ikinci grupta 37.8±4.1 dk olarak bulundu ve iki grup arasında istatiksel olarak an- lamlı bir fark yoktu.

Birinci grupta ortalama perfüzyon süresi 64.2±3.0 iken, ikinci grupta 325.0±33.1 ml idi ve is- tatiksel olarak fark anlamlı bulundu.

Transfüzyon sayısı karşılaştırıldığında ise, bi rinci grupta 2.4±0.2Ü iken, ikinci grupta 4.3±0.4Ü idi ve istatiksel olarak fark anlamlı bulundu. Yapılan transfüzyon sayısının diğer parametre ler ile ilişkisinin araştırıldığı Spearman korelasyon testinde, drenaj miktarı ile kuvvetli ilişki sap tanmıştır. (r=0.82, p<0.001).

Discussion

Açık kalp ameliyatlarının yapıldığı merkezler de en fazla önem verilen birimlerden birisi Kan Merkezidir. Zira başlangıcından bu yana, kalp cer rahisinde oluşabilecek kan kayıpları ve yapılan kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu, birlikte ge tirdikleri büyük riskler nedeniyle majör problem lerden birisini oluşturmaktadır [1]. Cerrahi alanda biriken kanın yeniden kalp-akciğer pompası içine aspire edilmesi, ameliyathanede Cell-Saver cihazların kullanılması, son derece dikkatli yapılan ka nama kontrolü, postoperatif dönemde drenaj kanı nın yeniden transfüzyonunu sağlayan sistemlerin kullanılması gibi mekanik yöntemler kullanılmak ta ise de, büyük miktarlarda kan transfüzyonu gereği olabilmektedir [2,3].

Mekanik yöntemlerin tam olarak sorunu orta dan kaldıramamış olmaları nedeniyle kan kaybını azaltmak amacıyla farmakolojik yöntemler yıllar dır araştırılmaktadır. En basit yöntemlerden birisi, eğer hasta aspirin, coumadin gibi postoperatif dönemde kanamayı artırıcı etkisi olan ilaçlar kul lanılmakta ise, öncelikle zorunluluk olmadıkça bu ilaçlar kesilmelidir.

Kardiyo Pulmoner Bypass (CPB) sırasında kanın yabancı yüzey ile teması nedeniyle trombo sitlerin fonksiyon kaybı olmaktadır; Prostasiklinin trombosit fonksiyonlarını koruyucu etkisi olduğu gösterilmiştir [4]. Son derece kuvvetli vazodilatator bir ajan olan prostasiklinin kullanabilmesini, hasta ların hemodinamik durumu her zaman olanak ver meyebilir. Bu nedenle de kullanımı sınırlıdır. Pros tasiklin gibi hemodinamiye fazlaca etkisi ola mayan Dypiridamole, Desmopressin Acetate (DDAVP) ve Epsilon Amino Caproic Acid gibi far makolojik ajanların da kan kaybını azaltıcı etkileri olduğu, ancak kan transfüzyonu gereğini yeterince engelleyemedikleri gösterilmiştir [5,6,7].

Aprotinin, serin proteazları, plazmin ve kallik rein inhibitörü olması nedeniyle fibrinolizi azalt mak yoluyla kan kaybını azaltığı ileri sürülmekte dir [8]. Aprotinin asıl etkisinin moleküler seviyede trombosit fonksiyonlarını korumakla ilgili olduğu düşünülmektedir; CPB nedeniyle oluşan hemosta zis defektleri kompleks olaylardır ve sık ve geçici olarak dış yüzeyle kanın teması nedeniyle trombo- sit fonksiyonlarında bir bozulma olmaktadır [9,10]. Dış yüzeyle yaygın temas, komplcman akışını ve faktör XII'yi aktive etmektedir. Bu da lizozomal enzimlerin salınmasına ve von Willebrand ve trombositlerin yüzey membran reseptörlerinin ha- rabiyetine neden olmaktadır. Aprotinin verilmesi- yle en azından bu glikoprotein reseptörlerinin ko- runduğu düşünülmektedir [8,5].

Ameliyatlarda hasta heparinize edildiğinde, ACT'nin 600 saniye ve üzerinde tutulmasına özen gösterilmiştir. Bidstrup ve arkadaşları tarafından yapılan araştırmada her iki grup arasındaki farkın istatiksel olarak anlamlı olmadığı bildirilmiştir [15]. Aprotinin kullanımının çocuk yaş grubunda et- kinliği araştırıldığında, son bir yıl içinde her ikisi de Almanya'da yapılan iki çalışmada birbirine zıt sonuçlar elde edildiği görülmektedir. Birinci çalışmada Boldt ve arkadaşları hem düşük ve hem yüksek doz Aprotinin kullanılan hastalarla, Apro tinin kullanılmayan hastalar arasında gerek trom bosit fonksiyonları yönünden gerekse kan kaybı miktarı veya kan transfüzyonu gereksinimi yönün den bir fark görmemişlerdir [16], ikinci çalışmada ise, yüksek doz Aprotinin kullanılmasıyla, kardiy opulmoner bypasstan sonra trombotik-trombolitik dengenin daha iyi korunduğu sonucuna varılarak, çocukların açık kalp ameliyatlarında yüksek doz Aprotinin kullanılması önerilmektedir [17].

Prospektif olarak yapılan bu çalışmada Aproti nin hemostazis üzerine olan etkisi araştırılmıştır. Özellikle daha yüksek dozlarda gerek böbrek fonksiyonlarına, gerekse greftlerin patensi,üzerine olumsuz bir etki gösterip göstermediği araştırılma lıdır. Solunum fonksiyonları üzerine ise olumlu etki gösterdiği bildirilmektedi [13]. Yapılan bu çalışmada Aprotinin istatiksel olarak anlamlı dere cede kan kaybını ve kan ve ürünlerinin transfüz- yonu gereğini azalttığı gösterilmiştir.

References

1) DM Cosgrove, FD Loop, BW Lytle: Determinants of blood utilisation during myocardial revascularisati on. Ann Thorac Surg 40:380,1985.

2) DM Cosgrove, DM Amiot, JJ Meserko: An improved technique for autotransfusion of shed mediastinal blood in elective cardiac surgery. Ann Thorac Surg 40:519,1985.

3) TR Love, WG Hendren, DD O'Keefe, WM Daggett: Transfusion of predonated autologous blood in elec tive cardiac surgery. Ann Thorac Surg 43:508,1987.

4) KJ Fish, FH Samquist, CV Steennis, et al: A prospec tive randomized study of the effect of prostacyclin on platelets and blood loss during coronary bypass operations. J Thorac Cardiovasc Surg 91:436,1986.

5) LS Czer, TM Bateman, RJ Gray: Treatment of severe platelet dysfunction and hemorrage after cardiopul monary bypass: Reduction in blood products usage with desmopressin. J Am Coll Cardiol 9:1139,1987.

6) KH Teoh, GT Christakis, RD Weisel: Blood conser vation with membrane oxygenators and dipyrida rotinin applicatication: Clinical experiment 152 car diac surgical patient. Thorac Cardiovasc Surgeon 37:92,1989.

7) M Verztraete: Clinical application of inhibitors of fibrinolysis. Drugs 29:236,1985.

8) DM Goscrove III, B Heric, BW Lytle, et al: Aprotinin therapy for reoperative myocardial revascularisati on: A placebo-controlled study. Ann Thorac Surg 54:1031,1992.

9) J Schönberg P. Everts, H Ercan, et al: Low-dose ap rotinin in internal mammary artery bypass opera- tions contributes to important blood saving. Ann Thorac Surg 54:1172,1992.

10) WD Barankoy, G Dilthey, R Henze, E. Nickau, F. Se- bening, JA Richter. Reduction of homologus blood requirement in cardiac surgery by intraoperative ap rotinin applicatication: Clinical experiment 152 car diac surgical patient. Thorac Cardiovasc Surgeon 37:92,1989.

11) BP Bidstrup, D Royston, RN Sapsford, KM Taylor: Reduction in blood loss and blood use after cardio pulmonary bypass with high dose aprotinin (Trasy lol). J Thorac Cardiovasc Surg 97:364,1989.

12) G Fraedrich, C Weber, C Bernard, A Hettwer, V Schlosser: Reduction of blood transfusion require- ment in open heart surgery by administration of high doses of aprotinin: Preliminary results. Thorac Cardiovasc Surgeon 37:89,1989.

13) W van Oeveren, Nicolaas JG Janksen, et al: Effects of aprotinin on hemostatic mechanisms during cardio pulmonary bypass. Ann Thorac Surg 41:610,1987.

14) D Royston: The serine antiprotease aprotinin (Trasy lol): A novel approach to reducing postoperative bleeding. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1:55, 1990.

15) BP Bidstrup, SR Underwood, RN Sapsford: Effect of Aprotinin (Trasylol) on aorto-coronary bypass graft patency. J Thorac Cardiovasc Surg 105:147,1993.

16) J Boldt, C Knothe, B Zickmann, N Wege, F Dapper, G Hempelmann: Comparison of two aprotinin dosa ge regimens in pediatric patients having cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 105:705,1993.

17) W Dietrich, H Mossinger, M Spannagl, et al: Hemos tatic activation during cardiopulmonary bypass with different aprotinin dosages in pediatric pati ents having cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 105:712,1993.