Abstract

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) was first described by Ashbaugh and his friends 35 years ago and it is a severe respiratory failure refractory to oxygen therapy and characterized by non-cardiogenic diffuse infiltrates involving both lungs. Clinical signs ofARDS includes tachypnea and dyspnea. As the incidence is 3-8/100,000, its mortality is up to 40-90%. In the pathogenesis of ARDS,non-cardiogenic pulmonary edema occurs, according to the alveolar capillary damage. Today, as there is no spesific therapy that haltsthe pathophysiology of ARDS, the management can not be more than symptomatic and supportive. Amouq the life-saving ventilator managements the most popular ones are the lung protective ventilation, permisive hypercapnia, high PEEP and the prone position. Altough the treatments such as the extracorporeal life support, high frequency ventilation, liquid ventilation and pharmacological therapy have not been put in standart practice, some researchers indicate that these treatments give hope for the outcome. As a result; the studies focused on the pathophysiology of the ARDS and especially the systemic inflammatory response syndrome, will cause decrease on the rate of the mortality and the morbidity.

Yaklaşık 35 yıl önce Ashbaugh ve arkadaşları [1] kendi yoğunbakım ünitelerinde solunum yetmezliği nedeniyle takipettikleri 272 hasta arasında fizyolojik, patolojik ve röntgenbulgularıyla ortak özellik gösteren 12 hasta tesbit etmişlerdir.Ortak özellik olarak oksijen tedavisine rağmen düzelmeyenciddi taflipne, dispne ve siyanoz belirlenmiştir. Akciğerkompliyansında düşme, akciğer röntgeninde diff ü zinfiltrasyon, patolojik özellik olarak atelektazi, hiyalenmembran ve pulmoner ödem ile karakterize olan bu hastalık“Adult Respiratory Distress Syndrome” olarakisimlendirilmiştir [2]. Yetişkin sıkıntılı solunum sendromu, ilktarifinden itibaren değişik araştırmacılar tarafından travmatikıslak akciğer, konjestif atelektazi, şok akciğeri ve Da Nangakciğeri gibi değişik isimler almıştır. Başlangıçta yetişkinlereözel olduğu düşünülmüş, ancak daha sonraları çocuk yoğunbakımlarında da görülmesi neticesinde Adult RespiratuarDistress Syndrome yerine “Acute Respiratuar DistressSyndrome” (ARDS) olarak isimlendirilmesine karar verilmiştir[3]. Günümüzde ARDS’nin patofizyolojisi ve genelkarekterlerinin iyi bir şekilde anlaşılmasına rağmen radikaltedavisi söz konusu olmayıp, tartışmalar ve araştırmalardevam etmektedir. Biz bu derlememizde ARDS’nin tarifi,patofizyolojisi, tanısı, klinik seyri ve tedavisi ile ilgili kabulgören ve klinik uygulamada yer bulan görüşleri, okuyucuyasunulması amaçlanmıştır.

Tanım-terminoloji

Akut solunum sıkıntısı sendromu, her iki akciğeri de içinealabilen nonkardiyojenik özellikteki diffüz infiltrasyonlakarakterize, oksijen tedavisine cevap vermeyen akut solunumyetmezliği sendromudur. 1992’de yapılan “The American-European Consensus Conference on ARDS” ile “acuterespiratory distress syndrome” terminolojisi kabul edilmiş,“Acute lung injury” (ALI) ve ARDS tanı kriterleri ortak kararabağlanmıştır(Tablo 1) [3].Bu tarife göre ALI, ARDS’nin erken safhası olarakgösterilmektedir. Bunun iki avantajı olabilir; birincisiARDS’nin erken ve daha az şiddette olan safhasında tedaviyebaşlanması tedavi başarısını artırabilir. İkincisi erken safhadatespit edilen laboratuvar ve biyokimya sonuçları sendromundaha iyi tanınmasını sağlar. Teorik olan bu bilgiler yanında,ALI’nın her zaman ARDS’ye dönüşmesi beklenemez. Bunedenle ALI ve ARDS’yi ayrı birer sendrom olarak düşünerektedavi etmek gerekir.

Epidemiyoloji

Son yapılan çalışmalar ARDS’nin dünya çapında görülmesıklığının 3-8/100,000 olarak bildirmektedir [4]. Bu kadar azsıklıkta görülmesine rağmen genç popülasyonu tutuşu, yoğunbakım ünitelerinde yatış sürelerinin uzun olması, yapılan tümaraştırmalara rağmen mortalitenin yüksek oluşu, yoğunbakımlarda görülen en önemli sendromlardan biri olarakgündemde kalmasını sağlamaktadır. Genç ve kronik hastalığıolmayanlara karşılık yaşlı, sepsis, multipl organ yetmezliğiolanlarda prognoz daha kötü olup, mortalite %50’ninüzerindedir [5]. Son on yılda, özellikle 60 yaş altındaki sepsisesekonder ARDS olgularında mortalite oldukca düşüktür. Akutsolunum sıkıntısı sendromu’na bağlı ölümlerin çoğubaşlangıçtan itibaren 2-3 hafta içinde olur, daha erken ölümleraltta yatan primer hastalıkla ilgilidir. Tedavi edilerek yoğunbakımdan çıkarılan hastalar normal yaşantılarına dönerler veakciğer fonksiyon testlerinin düzelmesi için 3-6 aylık birsüreye ihtiyaç vardır. Yaşayan bir çok hastada akciğerfonksiyon testleri ve egzersiz toleransı, hastalığın şiddeti, alttayatan sebep ve daha önceki duruma bağlı olarak düzelir [6].

Etiyoloji

Akut solunum sıkıntısı sendromu, direkt akciğeri ilgilendirensebeplerden (pulmoner ARDS) veya sistemik bir hastalığasekonder (ekstra pulmoner ARDS) olarak gelişebilir (Tablo 2).

Patofizyoloji

Akut solunum sıkıntısı sendromu ister pulmoner olsun, isterekstrapulmoner olsun, akciğerde oluşan patofizyolojikdeğişiklikler farklılık göstermez. Akciğer oluşan hasarınbaşlamasını takiben, yani kliniğin başladığı ilk 24 saat içindeeksüdatif fazı, daha sonraki 7-10 günlerde de fibroproliferatiffaz takip eder [9]. Eksüdatif faz klinik olarak 24-72. saatlerdetespit edilebilir. Alveolo-kapiller membrandaki bütünlüğünbozulmasına bağlı olan pulmoner vasküler basıncın normaloluşuna rağmen proteinden zengin sıvının, hücrelerin,koagülasyon faktörlerinin, inflamatuvar mediatörlerininterstisyuma ve alveoler alana dolmasıyla karakterizedir.Akciğerde, ekstravasküler akciğer sıvısının (EVLW) artmasıkompliyansın düşmesine, dolayısı ile solunum işinin artmasınaneden olur. Ventile olmayan akciğer alanlarında devam edenperfüzyon nedeniyle oksijen tedavisine rağmen hipoksemidevam eder. Bu safhada akciğer röntgeninde bilateralinfiltrasyon, bilgisayarlı tomografi de alveol içinde homojenolmayan görüntüler tesbit edilebilir [8]. Daha ileri günlerdeakciğer Tip 1 ve Tip 2 pnömositlerin ölümü ve apopitozisisonucu alveolün doku bütünlüğü ve sürfaktan yapımı bozularakhiyalin membran formasyonun gelişir. Yaşayan hastalardagenellikle 7-14 günlerde hastalığın iyileşmesi söz konusuolmaktadır. Proliferatif faz olarak isimlendirilen fazda anormalkollajen doku istilası söz konusudur. Ödem yerine fibrozisolması akciğer mekaniğinin bozulmasına ve brankospazmaneden olur. Ölü boşluk artar (> %70-80), dakika ventilasyonartar (> 15 L/dak) ve pulmoner hipertansiyon gelişir. Akciğerröntgeninde buzlu cam görüntüsü veren bu fazdan sonraiyileşme aylar gerektiren bir süre içinde ve de hastalığınşiddetine göre değişiklik gösterir [9].

Klinik seyir

Akut solunum sıkıntısı sendromu Tablo 2’de belirtilen sebeplerden herhangi birisi nedeniyle akut olarak başlar ve Tablo 1’deki kriterlerle tanı konur. Yatak başındaki enbelirgin semptomlar taflipne, dispne ile karakterize akutsolunum yetmezliğidir. Akut solunum sıkıntısı sendromutanımının yapılması, şiddetinin belirlenmesi, çalışmalardakarşılaştırmalar yapılabilmesi için bir çok ARDS skorlamasistemi geliştirilmiştir. Bu skorlama sistemleri içinde en kabulgören ve yaygın kullanılan Murrey ve Matthy’nin 1988’de tarifettikleri Lung Injury Score (LIS)’dir (Tablo 3) [10].

Tedavi

Yapılan tüm çalışmalara rağmen ARDS’ye neden olanpatofizyolojinin tedavisi mümkün olmamaktadır. Bu nedenle,tedavi semptomatik ve destekleyici olmaktan ileri gidemez.Tedavi nonfarmakolojik ve farmakolojik olmak üzere ikiyeayrılır.

A) Nonfarmakolojik Tedavi

Ventilasyon tedavisi

Akut solunum sıkıntısı sendromu tedavisinde mekanikventilasyon hayat kurtarıcıdır. Akut solunum sıkıntısısendromu hafif formları veya ALI noninvazif pozitif basınçlıventilasyondan yaralanabilirse de, ağır formlarda invazivmekanik ventilasyon şarttır [11]. Gattinoni ve arkadaşlarının[12] tarif ettiği ARDS’deki ‘baby lung’ modeli göz önündebulundurulacak olursa, volüm ve barotravmadan korumak içindüşük tidal volümlü ventilasyon stratejisini uygulamak gerekir.Tavsiye edilen tidal volüm < 6 mL/kg’dır [13].fiüphesiz ki ventilatör tedavisinin en önemli ayağı olan positiveend expiratory pressure’in (PEEP) fonksiyonel residüelkapasiteyi arttırması, atelektaziye engel olması, ödem sıvısınınalveolden interstisyel alana geçişini sağlaması ve sürfaktanaktivitesini arttırması gibi olumlu etkileri vardır; hastadanhastaya göre değişen seviyelerde titre edilerek her hasta içinideal olan seviyesi bulunur. Hedef FiO2 < 0.6 ikenhemodinamiği bozmayacak ve arteryel oksijen satürasyonunu> 0.90 tutacak PEEPseviyesini titre etmektir.İlk defa 1990 yılında Hickling ve arkadaşları [14] düşük tidalvolüm, basınç sınırlı ventilasyon ve permisif hiperkapniyiuygulayarak “lung protective ventilation” modeliniyayınladılar. Permisif hiperkapnide PCO2 < 100 mmHg,pH > 7.2’ye kadar müsade edilir. Permisif hiperkapnikontrendikasyonları yüksek kafa içi basıncı, ciddi pulmonerhipertansiyon ve konvulziyondur.1995 Amato ve arkadaşları [15] alternatif “lung protective”model geliştirmişler ve bunu “open lung’’ modeli olarakadlandırmışlardır. Open lung modelinde çok kısa süreli yüksekbasınç uygulayarak akciğer açılması sağlanır hemen sonrasındavolütravmadan korunma amacıyla düşük tidal volumuygulanırken, akciğer açıklığının devam ettirilmesi için deyüksek PEEP uygulanır.Ventilatör tedavisinde inspirasyon ekspirasyon oranı 1/2 olarakayarlanır. Ancak konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen ciddiARDS vakalarında basınç kontrollü ventilasyon modunda,open lung modeliyle birlikte inspirasyon ekspirasyon oranınıtersine çeviren inverse ratio (IR) uygulaması yapılabilir [16].Bu esnada derin sedasyon, hatta çoğu zaman nöromuskulerblokaj gereklidir. Etki mekanizması olarak kabul edilen genelgörüş düşük tepe basıncıyla alveolleri açtığı ve optimalventilasyon dağılımı sağladığıdır. Mortaliteyi düşürdüğünügösteren çalışmalar vardır [17].

Pron pozisyonu

Yapılan çalışmalar, bilhassa erken safhada uygulanan pronpozisyonunun oksijenizasyonu düzelttiğini göstermektedir[18]. Pron pozisyonunun etki mekanizması olarak; 1-Fonksiyonel respiratuvar kapasiteyi arttırması, 2 - Perfüzyondağılımını değiştirmesi, 3 - Postural drenaj sağlaması, 4 -Diaframın hareketli bölgesini değiştirmesi, 5 - Lenfatik akımıdüzeltmesi kabul edilir [19]. Pron pozisyonunun uygulandığıARDS’li hasta serilerinden birinde %12’ye kadar düşenmortalite bildirilmiştir [20].

High-Frequency Ventilasyon (HFV)

Özel bir ventilatör kullanarak tidal volüm 1-5 mL, solunumsayısı dakikada 60-300 olacak şekilde set edilir. Konvansiyonelventilasyon modlarına bir üstünlüğü kanıtlanmamış olup,ancak standart tedaviye dirençli vakalarda denenebilir [21].

Ekstrakorporeal yaşam tedavisi (ECLS)

İlk olarak 1972’de Hill ve arkadaşları [22] tarafından tarifedilmiştir. Amaç akciğeri istirahate alarak toparlanma süresinceoksijen alımının mebran oksijenasyonu ile sağlamaktır. Uygulamada iki ayrı teknik söz konusudur. 1-Ekstrakorporealmembran oksijenasyonu (ECMO): Yüksek akımlı venoarteriyelbypass kullanılır. 2-Ekstrakorporeal CO₂ removal /(ECCO₂R): Düşük akımlı venö-venöz bypass kullanarakoksijenizasyon yanında CO₂ de atılımı sağlanır. Yapılan ikiçalışmada ağır ARDS de yaşam oranını %46-66 olarakbelirtilmiştir [23,24]. Buna karşılık ECMO uygulanarakyapılan iki prospektif, randomize çalışma kontrol grubunakıyasla klinik sonuçlarda herhangi bir fark olmadığınıgöstermiştir [25,26].

Likit Ventilasyon (LV)

Perfluorokarbon (PFC) renksiz ve inert olup, oksijentaşıyabilen, düşük yüzey gerilimli bir sıvıdır. Buözelliklerinden dolayı ağır ARDS vakalarında kullanılmıştır[27]. Parsiyel ve total olmak üzere iki ayrı teknikle yapılabilir.Parsiyel LV’de akciğerler tidal volüm kadar PFC ile doldurulurve hasta konvansiyonel mekanik ventilatörlerle havalandırılır[28]. Total LV’de ise akciğerler tamamen PFC ile doldurulur vehasta özel mekanik ventilatörle havalandırılır. Yapılan ikiçalışmada fizyolojik flantın azaldığı, statik akciğerkompliyansının düzeldiği gösterilmiştir. LV’nin klinikkullanımda rutine girmesi için daha fazla çalışma yapılmasınagerek vardır.

Sıvı Rejimi

Akut solunum sıkıntısı sendromu tedavisindeki sıvı rejimindeamaç kardiyak debi, kan volümü ve oksijen sunumunu optimalseviyede tutacak en düşük pulmoner kapiler oklüzyon basıncınısağlamaktır [29] ve ekstravasküler akciğer sıvısınınazaltılmasını sağlayan çalışmalarda mortalitenin anlamlı olarakdüştüğü gösterilmiştir [30]. Kullanılanılan sıvının kristalloidveya kolloid olması hala tartışmalıdır. Genel görüş iyi birmonitorizasyon eşliğinde hastaya göre uygulanacak sıvırejiminin en uygun olacağı yönündedir.

B) Farmakolojik Tedavi

Surfaktan

Surfaktan yeni doğan sıkıntılı solunum sendromu tedavisindekullanımıyla alınan olumlu sonuçlar, ARDS’de kullanım içincesaret vermiş olsa da rutin tedavide kullanılışı tavsiye edilmez[31]. Ancak LV veya nitrik oksit inhalasyonu gibi tedavilerlekombine edilerek fizyolojik etkisi arttırılabilir [32].

Nitrik Oksit (NO) İnhalasyon

Nitrik oksit inhalasyonu selektif olarak pulmonervazodilatasyon yaparak iyi ventile edilen akciğer bölgelerindeflant fraksiyonunu azaltır, oksijenizasyonu arttırır, pulmonerödemi azaltır [33]. İnhale NO hemoglobin tarafından hemenbağlanarak inaktive olduğu için sistemik etkisi görülmez.Devamlı uygulamaya transport gibi herhangi bir nedenle araverildiğinde hayatı tehdit eden hipoksi veya sağ kalpyetmezliği ile karşılaşılabilir [34]. Standart tedavide tavsiyeedilmemektedir.

Kortikosteroid

Kortikosteroidlerle yapılan çalışmalarda ARDS’nin erkenfazında kullanılmasının minimal veya hiç bir yarar sağlamadığıyönünde, buna karşılık geç fazda (başlangıçtan 5-10 gün sonra)yani proliferatif fazda kullanılmasıyla sitokin aktivasyonunuinhibe eden, proinflamatuar sitokinlerin yapımını artırarakmorbitideyi azalttığı gösterilmiştir [35]. Bu nedenledir ki geçfazda kortikosteroid kullanılması tavsiye edilir.

Diğer farmakolojik tedaviler

Akut solunum sıkıntısı sendromu tedavisinde adı geçen diğerfarmakolojik ajanlar antioksidanlar (asetilsistein) [36],prostoglandin inhibitörleri (indometasin) [37], vasodilatatörler(sodyum nitroprussid), fosfodiesteraz inhibitörleri(pentoksifilin) ve tromboksan sentez inhibitörleri(ketokonazol) dir [38]. Standart tedavide yerleri olmayıp rutinkullanımları için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Conclusion

Akut solunum sıkıntısı sendromu akciğer veya akciğer dışı nedenlere bağlı olarak gelişen yüksek morbidite ve mortalite ileseyreden ciddi bir problemdir. Akut solunum sıkıntısısendromu’na bağlı ölümlerin ancak %5’i solunumyetmezliğine geri kalan kısım ise sepsis ve multipl organyetmezliğine bağlıdır. Temel bilimlerdeki araştırmalara paralel olarak yürütülmekte olan klinik çalışmalarda son on yıl içinde anlamlı ilerlemeler kaydedilmiştir. Permisif hiperkapni, openlung ventilasyon ve pron pozisyonu standart tedavide yerini almıştır. Nitrik oksit, prostoglandin, gibi farmakolojik tedavilerin, oksijenizasyonu kısa süreli düzeltmesi ve klinik sonuçları değiştirmemesine rağmen umut vaat ettiği görülmektedir. Yüksek frekanslı ventilasyon, ECLS, LV,surfaktan ve diğer farmakolojik tedaviler ancak standart tedaviye cevap vermeyen ağır ARDS’lerde deneyimli kişiler tarafından uygulanabilr. Bu tedavilerin yararlı olabilecekleri ancak küçük serilerde gösterilmiş olup standart tedaviyegirebilmeleri için daha fazla klinik çalışma gerekmektedir.Akut solunum sıkıntısı sendromu düşük morbidite ve mortalite sağlayacak patogenez ve systemie immune response syndrome’a (SIRS) odaklanan çalışmalar devam etmekte olup,bu konudaki gelişmeler başarının artışına neden olacaktır.

References

1) Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, et al. Acuterespiratory distress in adults. Lancet 1967;319-23.

2) Petty TL, Ashbaugh DG. The adult respiratory distresssyndrome. Clinical features, factors influencing prognosisand principles of management. Chest 1971;60:233-9.

3) The American-European Consensus Conference on ARDS.Am J Respir Care Med 1994;149:824.

4) Artigas A, Bernard GR, Carlet J, et al. The American-European Consensus Conference on ARDS, Part 2. Am JRespir Care Med 1998;157:1332-47.

5) Artigas A, Carlet J, Le Gall R, et al. Clinical presentation,prognostic factors and out-come of ARDS in the EuropeanCollaborative Study (1985-1987). In: Zapol WM, ed. AdultRespiratory Distress Syndrome. New York: Marcel Dekker,1991;37-63.

6) Robert C McIntyre, Edward JP, Denis DB, Brian DS,Edward A. Thirty years of clinical trials acute respiratorydistress syndrome. Crit Care Med 2000;28:3314-31.

7) Meduri GU, Belenchia JM, Estes RJ, et al.Fibroproliferative phase of ARDS: Clinical findings andeffects of corticosteroids. Chest 1991;100:943-52.

8) Desai SR. Acute respiratory distress syndrome: Imaging ofthe injured lung. Clin Radiol 2002;57:8-17.

9) Elliott CG. Pulmonary sequelae in survivors of theadult respiratory distress syndrome. Clin Chest Med1990;11:789-800.

10) Murray JF, Matthay MA, Luce JM, et al. An expandeddefinition of the adult respiratory distress syndrome.Am Rev Respir Dis 1998;138:720-3.

11) Ambrosino N. Noninvasive mechanical ventilation in acuterespiratory failure. Eur Respir J 1996;9:795-807.

12) Gattinoni L, Pesenti A, Avalli L, et al. Pressure-volumecurve of total respiratory system in acute respiratoryfailure. CT study. Am Rev Respir Dis 1987;136:730-6.

13) Hudson LD. Progress in understanding ventilator-inducedlung injury. JAMA1999;282:77-8.

14) Hickling KG, Henderson SJ, Jackson R. Low mortalityassociated with low volume pressure limited ventilationwith permissive hypercapnia in severe adult respiratorydistress syndrome. Intensive Care Med 1990;16:372-7.

15) Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al. Beneficialeffects of the open lung approach with low distendingpressure in acute respiratory distress syndrome.A prospective randomized study on mechanical ventilation.Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1835-46.

16) Tharratt RS, Allan RP, Albertson TE. Pressure controlledinverse ratio ventilation in severe adult respiratory failure.Chest 1988;94:755-62.

17) Abel SJ, Finney SJ, Brett SJ, et al. Reduced mortality inassociation with the acute respiratory distress syndrome(ARDS). Thorax 1998;53:292-4.

18) Vollman KM. Prone positioning for the ARDS patient.Dimens Crit Care Nurs 1997;16:184-93.

19) Albert RK. The prone positioning acute raspiratory distresssyndrome: Where we are, and where do we go from here.Crit Care Med 1997;25:1453-4.

20) Stocker R, Neff T, Stain S, et al. Prone postioning and lowvolumepressure limited ventilation improve survival inpatients with severe ARDS. Chest 1997;11:1008-11.

21) Schuster DP, Klain M, Snyder JV. Comparison of highfrequency jet ventilation to conventional ventilation duringsevere acute respiratory failure in humans. Crit Care Med1982;10:625-30.

22) Hill JD, O’Brien TG, Murray JJ, et al. Prolongedextracorporeal oxygenation for acute post-traumaticrespiratory failure (shock-lung syndrome). Use of theBramson membrane lung. N Engl J Med 1972;286:629-34.

23) Anderson HD, Steimle C, Shapiro M, et al. Extracorporallife support for adult cardio-respiratory failure. Surgery1993;114:161-72.

24) Z w i s c h e n b e rger JB, Conrad SA, Alpard SK, et al.Percutaneous extracorporeal arteriovenous CO2 removalfor severe respiratory failure. Ann Thorac Surg1999;68:181-7.

25) Zapol WM, Snider MT, Hill JD, et al. Extracorporealmembrane oxygenation in severe acute respiratory failure.A randomized prospective study. JAMA1979;242:2193-6.

26) Morris AH, Wallace CJ, Menlove RL, et al. Randomizedclinical trial of pressure controlled inverse ratio ventilationand extracorporeal CO2 removal for adult respiratorydistress syndrome. Am J Respir Crit Care Med1994;149:295-305.

27) Fuhrman B, Pazcan P, De Franciss M. Perfluorocarbonassociatedgas exchange. Crit Care Med 1991;19:712-22.

28) Hirschl R, Pranikoff T,Wise C, et al. Initial experience withpartial liquid ventilation in acute respiratory distresssyndrome. JAMA1996;275:383-9.

29) Shoemaker WC, Appel PL, Waxmannn K, et al. Clinicaltrial of survivors’ cardiorespitatory patterns as therapeuticgoals in critically ill postoperative patients. Crit Care Med1982;10:398-403.

30) Davey-Quinn A, Gedney A, Whiteley M, et al.Extravascular lung water and acute respiratory distresssyndrome-oxygenation and outcome. Anaesth IntensiveCare 1999;27:357-62.

31) Perez-Banavides F, Riff E, Franks C. Adult respiratorydistress syndrome and artificial surfactant replacement inthe pediatric patient. Pediatr Emerg Care 1995;11:153-5.

32) Kwo J, Bigatello ML. Ancillary therapies for acuterespiratory distress syndrome. InternationalAnesthesiology Clinics 1999;37:65-83.

33) Ogura H, Cioffi WG, Offner PJ, et al. Effect of inhaled NOon pulmonary function following sepsis in a swine model.Surgery 1994;116:313-21.

34) Lavoie A, Hall JB, Olson DM, et al. Life-threateningeffects of discontinuing inhaled nitric oxide in severerespratory failure. Am J Respir Care Med 1996;153:1985-7.

35) Hooper RG,Kearl RA. Established ARDS treated with asustained course of adrenocortical steroids. Chest1990;97:138-43.

36) Jepsen S, Herlevsen P, Knudson P, et al. NO Antioxidanttreatment with N-acetylcysteine during adult respiratorydistress syndrome: A prospective, randomized, Placebocontrolled study. Crit Care Med 1992;20:918-23.

37) Radermacher P, Santak B, Becker H, et al. ProstaglandinE1 and nitroprusside reduce pulmonary capillary pressurebut worsen ventilation-perfusion distributions in patientswith adult respiratory distress syndrome. Anesthesiology1989;70:601-6.

38) Slotman GJ, Burchard KW, D’Arezzo A, et al.Ketoconazole prevents acute respiratory failure in criticallyill surgical patients. J Trauma 1988;28:648-54.