Abstract

One of the main factors which affects early and long-term mortality after heart transplantation is donor heart preservation. This step is one of the most important process during heart transplantation procedure and is directly related to normal or near-normal functions of posttransplant graft. Optimal protection of donor heart functions during ischemic period is only possible by means of adequate preservation method. This review presents physiologic principles of preservation, storage, reperfusion, heart preservation by perfusion, donor heart preservation, and clinical solutions, respectively.

Günümüzde kalp transplantasyonu sırasında verici kalp için kullanılan prezervasyon metodları ve kullanılan solüsyonlar halen tam olarak standardize edilememiştir. Özellikle verici organın uzak mesafelerden transportu sırasında prezervasyonunun optimal olarak yapılabilmesi, verici organ havuzunun genişletilebilmesi açısından büyük önem taşır. Bu gereksinim, verici organ prezervasyonunun daha iyi hale getirilebilmesi için yapılacak çalışmaları hızlandırmıştır. Organ prezervasyonu, transplantasyon sürecinin önemli bir komponentidir ve verici organın alıcıya implantasyonuna kadar geçen süre boyunca canlılığının korunmasını sağlar. Genel olarak organ prezervasyonu, beyin ölümünün saptanması sonrasında, vericinin ameliyat anından başlayarak alıcıda vasküler anastomozlar tamamlanıp organın fonksiyon görmeye başlamasına kadar geçen süredeki değişikliklerle ilgilidir. Bu süreç içinde temel amaç, miyokardın mikrovasküler, hücresel ve fonksiyonel bütünlüğünün mümkün olduğunca korunabilmesi ve/veya oluşacak hasarın en az olmasını sağlayabilmektir. Günümüzde kalp transplantasyonu sırasında verici kalbin güvenli iskemik süresi 4 ile 6 saat arasındadır ve bu sürelerden daha uzun iskemik zamanların postoperatif sağ kalım süresini kısalttığı belirtilmiştir [1]. Amerika Birleşik Devletleri’nde birbirine üstünlükleri deneysel olarak kanıtlanmamış olsa da, 167 değişik prezervasyon solüsyonu kliniklerde kullanılmaktadır [2].

Prezervasyon Fizyopatolojisi
Organ prezervasyonunda en önemli üç temel nokta hipotermi, hücre şişmesi ve serbest radikallere bağlı gelişen reperfüzyon hasarıdır. İskemi ile birlikte mitokondrilerde, hücre çekirdeğinde, endoplazmik retikulumda, lizozomlarda ve hücre zarında yapısal değişiklikler meydana gelir. Bu değişikliklerin reversibl veya irreversibl olduğunun saptanması oldukça güç olmakla beraber, mitokondrilerdeki ve hücre zarının bütünlüğündeki zedelenmelerin kalıcı fonksiyon bozukluklarına yol açtığı bildirilmektedir. Kalp transplantasyonunda miyokardiyal korumanın temel amacı kalbin mikrovasküler, hücresel ve fonksiyonel bütünlüğünün transplantasyon süresince devam ettirilmesidir. Reperfüzyon ve kardiyopulmoner bypassdan ayrılma zamanlarında kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonlarının normal veya normale yakın fonksiyon gösterebilecek durumu sağlayabilmesi için kalpdeki hücresel ve mikrovasküler hasarın mümkün olan en az seviyede olması gerekir.

Başlangıç Flaş Solüsyonu Flaş solüsyonun temel amacı hücresel şişmeyi önlemek, intrasellüler asidozu azaltmak ve hücre membran fonksiyonunu südürebilmek için gerekli olan intrasellüler ATP seviyesini koruyabilmektir.

Hipotermi
Organ prezervasyonunda en önemli ve basit yöntem hücresel metobolizmayı azaltan, fakat tamamen yok etmeyen hipotermidir. Van’t Hoff yasasına göre organ ısısındaki her 10°C’lik düşüşün metobolizmanın, yani enzimatik aktivitenin yaklaşık iki kat düşürdüğünü göstermiştir. Isısı 37°C’den +4 °C’ye düşen bir organın metobolizması yaklaşık 13 kat azalır. Birçok araştırma derin hipotermininin metobolik aktiviteyi anlamlı derecede azalttığını, fakat tamamen yok edemediğini göstermiştir. Genel olarak hipotermi koruma yöntemi olarak geniş bir kullanım alanına sahip olsa da, potansiyel olarak 0°C’de donmaya ve kristalizasyona yol açma gibi potansiyel tehlikeleri de mevcuttur. Bu yüzden +3°C’nin altında hipotermi önermemektedir. Verici kalbin diyastolik arrest edilmesinde başlangıçda soğuk solüsyon kullanılması normotermik çalışan kalpte sitozolik serbest kalsiyum miktarını arttırarak ATP azalmasına yol açar ve iskemi varlığında miyokardiyal kontraktüre yol açabilir. Buna karşın Buckberg ve arkadaşları deneysel olarak sıcak kan kardiyoplejisi ile kardiyak arrest indüksiyonun iskemik period sonrası iyileşmeyi arttırdığını göstermişlerdir [3]. Günümüzde verici kalbin diyastolik arresti için indüksiyonda sıcak solüsyonların kullanılması önerilmemektedir. Düşük doz kalsiyum içeren solüsyonların hızlı diyastolik arrest için kullanılmaları, en iyi yöntem olarak gözükmektedir.

Hücresel Şişmenin Engellenmesi
Prezervasyon solüsyonundaki sodyum ve potasyum konsantrasyonu, iyonik konsantrasyonu değiştirerek hücresel şişmeyi etkiler. Teorik olarak, hücre içi düşük sodyum ve yüksek potasyum konsantrasyonu hücre içi sodyum birikmesini minimale indirir. Bununla beraber, yüksek molekül ağırlıklı laktobionat ve raffinoz ve daha az olarak pentasarch, hidroksietilstarch, mannitol gibi ek maddeler kardiyopleji solüsyonlarına eklenerek hücre içi ödemi azaltabilirler [4,5].

Intrasellüler ve Ekstrasellüler Solüsyonlar
Hücre dışı solüsyonlar vücuttaki hücre dışı ortamdaki iyon konsantrasyonlarına benzer iyonlara sahiptirler. Pratik olarak kardiyoplejik solüsyonlar 100 mEq/L’yi geçen sodyum miktarına göre isimlendirilirler. Bu gibi solüsyonlarda potasyum oranı 40 mEq/L’den azdır. Hücre içi solüsyonlarda hücre içi iyon konsantrasyonlarına benzer iyonik maddeler mevcuttur. Bu tip solusyonlarda sodyum düşük, potasyum oranı yüksektir ve potasyum oranı 100 mEq/L’den yüksektir. Halen günümüzde hücre içi solüsyonlar birçok solid organ prezervasyonunda standart solüsyon olarak kullanılmaktadır.

Kalsiyum Doz Aşınımını Önlemek
Başlangıç flaş solüsyonlarında ve reperfüzyon solüsyonlarındaki düşük doz iyonize kalsiyum oranı sayesinde hücre zarı bütünlüğünü bozacak ve hücre şişmesine yol açabilecek olan kalsiyumun doz aşınımı önlenmiş olur. Bunun yanında, yüksek magnezyum konsantrasyonu, asidik pH ve kalsiyum şelazyonu sağlayan maddeler (laktobionate gibi) kalsiyum yüklenmesini önler.

Serbest Radikal Bağlayıcıları
Başlangıç flaş solüsyonuna son zamanlarda artan bir şekilde antioksidanlar eklenmekte ve böylece serbest radikallere bağlı hasar-- en aza indirilmeye çalışılmaktadır. Glutatyon (GSH) en önemli ve doğal olarak ortaya çıkan bağlayıcıdır [6]. Glutatyon düşük molekül ağırlıklı bir antioksidandır ve kardiyoplejik solüsyona eklenebilir. Bu molekülün redükte olmuş formundaki thiol parçası özellikle çift olmayan elektronların yakalanmasında etkilidir. Glutatyon peroksidazın kofaktörüdür. Bu enzim H202’yi inaktive eder ve toksik hidroksil radikallerinin oluşmasını engeller. Glutatyon iskemi sırasında harcanır ve dışardan bunun solüsyonlara eklenmesi bu azalmayı önleyebilir. Bunun yanında okside olmuş GSH’nin oto-oksijenazyon sırasında konsantrasyonu artabilir ve bu da miyokardın kollajen yapısına zarar verebilir [7].

Mannitol, osmotik bir ajan olmasına rağmen özellikle hidroksil radikallerine karşı antioksidan özelliği de vardır. Deneysel olarak, miyokardiyal korumayı daha iyi sağlayabilmek için, süperoksid dismutaz, katalaz ve peroksidazlar gibi enzimatik bağlayıcılar kardiyoplejik solüsyonlara eklenmişlerdir. N-asetil sistein gibi düşük molekül ağırlıklı thiol grup antioksidan, hücrelere penetre olur ve iskemi sırasında azalmış olan hücre içi GSH miktarının tekrar artmasını sağlar. Bunun gibi, demir şelat ajanı deferoksamin, Fe⁺⁺ şelasyonu ile Haber-Weiss reaksiyonunu inhibe eder ve hidroksil radikallerinin oluşması için gerekli Fe⁺⁺ gibi metal katalizörlerin reaksiyona girmelerini engeller.

Allopurinol, ksantin oksidaz inhibitörüdür. Bu enzimin kalp kasındaki konsantrasyonu düşüktür ve allopurinol kalp kasındaki antioksidan özelliğini, hidroksil radikallerini bağlayarak ortaya koyar.

Enerji Maddelerinin Prezervasyonu
Iskemi sırasında ATP prezervasyonu büyük oranda hücre membran bütünlüğünün korunmasına bağlıdır. Deneysel çalışmalarda ATP prezervasyonu için kardiyoplejik solüsyonlara Krebs Döngüsünün substratlarının eklenmesinin yararlı olduğu gösterilmiştir [8].

Saklama
Verici organın transport sırasında saklanmasındaki en önemli faktör, enerji gereksinimini arttırmayacak şekilde organın derin hipotermide tutulmasıdır. +4°C organın saklanması istenen sıcaklıktır. Bunun yanında, 0°C’ye kadar soğutmak özellikle sarkoplazmik retikuluma zarar verebilir. Buz ile kalbin direkt teması da termal hasara yol açabilir.

Reperfüzyon
Basınç
Başlangıç reperfüzyon basıncı, global kardiyak iskemi sonrası iyileşmeyi birinci derecede etkiler ve basıncın 70-80 mmHg’yı aşması miyokardiyal ödeme yol açar, ventriküler kompliyansı azaltır ve endotele kaynaklı vazodilatasyonu bozar. Bunun yanında, 30 mmHg’dan düşük başlangıç basıncı, perfüzyonunun miyokardda her alana eşit olarak dağılımını önler. Kardiyopulmoner bypass ve kalp transplantasyonu sırasında sıklıkla gelişen düşük sistemik direnç “kontrollü aortik kök perfüzyonu” ile giderilebilir ve istenen basınçda kardiyoplejik solüsyon infüzyonu yapılabilir [9].

Nötrofile bağlı Reperfüzyon Hasarı
Kalp transplantasyonunda henüz nötrofil tüketimine veya nötrofile bağlı gelişen toksititeye karşı miyokardiyal koruma yöntemleri klinik olarak kullanılmamaktadır. Bu konudaki çalışmalar daha çok deneysel ve teorik alandadır. Bununla beraber, birçok araştırma nötrofil adhezyonunun ve diapedesinin önlenmesinin reperfüzyon hasarını azaltabileceğini göstermiştir. Reperfüzyon sırasında 10 dakika lökosit filtresinin kullanılmasının yeni doğmuş domuz kalbinde miyokardiyal iyileşmeyi arttırdığı saptanmıştır [10]. Deneysel birçok çalışmada notröfilin endotel adhezyonunu önlemek için monoklonal antikorlar ve farmakolojik olarak bloke eden ilaçlar (akadesin veya adenozin) kullanılmıştır [11]. Postiskemik reperfüzyon hasarını azaltmak için L-selektin, Pselektin ve ICAM-1’e karşı monoklonal antikorlar denenmiştir. Postiskemik perfüzyon sırasında perfluorokarbonların endotel hücrelerine nötröfil adhezyonunu engellediği gösterilmiştir.

Endotel Hasarı
Hücre içi solüsyonlardaki hiperkaleminin endotel fonksiyonlarını ve endotelin yapısal bütünlüğünü bozduğunu gösteren birçok laboratuvar çalışması mevcuttur [12]. Normal olarak endotel, düz kasları gevşetici maddeler salgılar. Bunların başlıcaları endotel-kökenli nitrik oksit (EDNO), endotel kökenli hiperpolarizan faktör (EDHF) ve prostasiklindir. Hiperkalemik solüsyonlar endotel bütünlüğünü bozarak EDNO ve EDHF oluşumunu önleyebilirler. Bunların dışında hiperkalemik solüsyonlar, soğuk iskemik süreçde hücre hasarına yol açabilen doku plazminojen aktivatörü, fibronektin, interlökin-1, endotelin gibi maddelerin salınımına da yol açar. Buna rağmen Sorajja ve arkadaşları [13] yaptıkları deneysel çalışmada, University of Wisconsin (UW) gibi hiperkalemik solüsyonların endotel ve düz kas fonksiyonlarını, bazal nitrit oksid (NO) seviyesini koruyarak bozulmadan devam ettirdiğini göstermişlerdir. Tüm bu çalışmalara rağmen, hiperkalemik prezervasyonun yan etkisi olarak ortaya çıkan endotel hasarının, verici organ morbiditesi ve mortalitesi üzerine etkisi tam olarak aydınlatılamamıştır.

Opioid Agonistler
Birçok çalışma opioid benzeri maddelerin kalp miyokard dokosunun iskemi ve hipoksiye olan toleransını arttırdığını göstermiştir [14]. Opioid reseptör aktivasyonu kardiyoprotektif etkisini, iskemiye veya adenozine bağlı gelişen ön hazırlık durumuna benzer mekanizma ile sağlar [15]. Bunun yanında, hiberne hayvanların plazmalarında opioid benzeri peptidler elde edilmiştir. Bu peptidler “hibernasyon indükleyen peptidler” olarak adlandırılmışlardır. Bunlar non-hiberne hayvanlara verildiği zaman, hibernasyon benzeri etkiler ortaya çıkarırlar ve bu etkilerin mekanizması henüz anlaşılamamıştır.

Perfüzyonla Kalp Prezervasyonu
Organ prezervasyonunda ilk defa perfüzyon sistemini 1935 yılında Charles Lindberg kullanmıştır [16]. Kalp transplantasyonun ilk zamanlarından beri perfüzyon sistemi kalbi soğutmak için kullanılmıştır. Bu ilk zamanlarda beyin ölümü kriterleri henüz ortaya konamamıştı. Bu yüzden dolaşımın durmasından hemen sonra kalbin soğutulması gerekiyordu. Perfüzyon tekniği halen bazı merkezlerde taşınabilir oksijenatör yardımı ile kalp ve akciğerin enblok prezervasyonu için kullanılmaktadır. Günümüzde bu teknik, beyin ölümü kriterlerinin ortaya konması ve pratik, basit bir yöntem olan “tek doz flaş solüsyonu ve soğuk koruma” sayesinde çok gerekli değildir.

Ilk otoperfüzyon sistemini Demikhov [17] deneysel olarak verici kalbinde kısa süreli uygulamıştır. 1959 yılında Robiscek [18], deneysel olarak kalp transplantasyonunda bu tekniğin kullanılabileceğini göstermiştir. Otoperfüzyon klinik olarak birçok kalp ve kalp-akciğer transplantasyonunda kullanıldı, fakat teknik bir takım güçlükler yüzünden yaygın olarak kullanım alanı bulamadı.

Teknik olarak ve biyolojik yönden bakıldığında hipotermik perfüzyon tekniği günümüzde kullanılan “tek doz flaş solüsyonu ve hipotermik saklama” tekniğine göre daha uzun süre verici kalp prezervasyonu sağlar. Birçok çalışma, yalnız başına devamlı hipotermik perfüzyon sistemi ile veya koroner perfüzyon ve soğuk saklama ile kombine olarak 12 saatin üzerinde donor kalp prezervasyonu sağlandığını göstermiştir [19]. Calhoon ve arkadaşları [20] taşınabilir devamlı hipotermik prezervasyon sistemi tarif etmişlerdir. Yazarlar bu sistemi kullanarak köpek kalbinin 12 saat süre ile prezervasyonunu sağlamışlar ve oksijenize UW solüsyonu kullanarak deneysel olarak kalp transplantasyonunu gerçekleştirmişlerdir.

Günümüzde normotermik ve hipotermik perfüzyonun teknik ve biyolojik problemleri, bu tekniğin klinik transplantasyonda rutin olarak kullanlmasını engellemiştir. Buna rağmen, gelecekte bu teknik, özellikle 5 saati aşan iskemik zamanlar için rutin hale gelebilir. Uzak mesafeler için gerekli olan prezervasyon bu teknikle sağlanabilir.

Donor Kalp Prezervasyonu
Kalp transplantasyonunun ilk yıllarında verici organ merkezi olarak sadece lokal veya çok yakın merkezler kabul edilmekteydi. Buradaki temel amaç, olabildiğince iskemik süreyi kısaltmak ve operasyon sonunda hemen hemen verici organın normofoksiyone kalabilmesini sağlayabilmekti. Tipik olarak organ prezervasyonu ve organ implantasyonu hemen yan operasyon odasında yapılmaktaydı. Fakat günümüze kadar zaman içinde yapılan çalışmalar ve özellikle prezervasyonu optimal koşullarda sağlayabilecek solüsyonların kullanılmaya başlanması ile uzak mesafelerden organ transportu ve buna bağlı olarak daha uzun iskemik zamanlarda organ prezervasyonu başarı ile uygulanmaktadır. Modern anlamda bu konudaki çalışmalar 1970’ler ile 1980’lerin başında, kardiyoplejik solüsyonların miyokardiyal koruma ile beraber organ prezervasyonunda etkin ve güvenilir olarak kullanılmaya başlanması ile başladı. Buna rağmen, deneysel çalışmalarda diğer solid organlarda uzun saklama zamanları elde edilse bile, miyokardiyal iskemik zaman çok fazla uzatılamadı. Henüz birçok merkez 4 veya 5 saatlik iskemik süreyi daha fazla uzatabilecek durumda değillerdir. Bu sürenin üzerindeki zamanlarda metabolik “gereksinim ve tüketim dengesi” sağlanamadığı için verici organda ortaya çıkan greft disfonksiyonu 1992’de yapılan çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir [21]. İskemik saklanma süresince yüksek enerjili fosfat tüketiminde artma, hücre içi pH düşmesi, iskemik metabolizmaya bağlı tüketim maddelerinin ortaya çıkması ve buna bağlı hücre zarı hasarı ortaya çıkmaktadır. İskemi zamanı uzadıkça bu faktörler artmakta ve bu metabolitler yerine konsa bile ortaya daha fazla hasar çıkmaktadır. Uzamış iskemik zamanın (4-5 saatten uzun) verici organ disfonksiyonuna bağlı olarak daha fazla inotrop kullanılımına, “assist device” uygulanmasına ve uzamış ventilasyona yol açtığı gösterilmiştir. Günümüzde iskemi zamanı önemli ölçüde sınırlı olmasına rağmen bu süreyi daha fazla uzatabilmek için birçok yöntem araştırılmaktadır. Bu amaçla birkaç perfüzyon modeli geliştirilmiştir, fakat henüz klinik kullanım alanına girmemiştir. “Devamlı perfüzyonla saklama” sisteminin soğuk iskemik arreste üstünlükleri olarak tüketilen ürünlerin yerine yeni ürünlerin konması, iskemik metabolizma sonucunda oluşacak artık maddelerin temizlenmesi ve organın çıkarılmasından implantasyonuna kadar geçen süreyi uzatabilmesi sayılabilir. Bir başka model ise “dinamik saklama sistemidir”. Bu sistem sayesinde kalp atan durumda ve vücut sıcaklığında tutulabilmekte ve böylece ortaya çıkan metabolitlerin eliminasyonu ve tüketilen maddelerin yerine konması devamlı bir şekilde yapılabilmektedir. Buna rağmen bu sistemin günümüzdeki iskemi zamanlarının sınırları içinde uygulanması oldukça zordur. Devamlı perfüzyon sistemi daha akılcı olmakla beraber, klinik uygulamaya sokulması için bu konuda daha çok çalışma gerekmektedir.

Sonuç olarak, halen günümüzde yaygın olarak kullanılan flaş perfüzyonla arrest ve soğuk saklama standart teknik olarak kabul edilmektedir. Bu yöntem diğerlerine göre daha güvenli, basit ve kolay uygulanabilir özelliktedir.

Saklama Solüsyonu
Organ transplantasyonu tarihi boyunca birçok saklama solüsyonu kullanılmıştır. Bu solüsyonlar standard kardiyopleji solüsyonlarından özel olarak formüle edilmiş ve bir takım maddelerle zenginleştirilmiş hücre içi sıvılara kadar uzanan geniş bir yelpaze içinde yayılırlar. Bunlara ek olarak, günümüzde kullanılan modern solüsyonlar organlara özel olarak modifiye edilmişlerdir. En yeni araştırmalar daha çok prezervasyon solüsyonlarının iskemik zaman süresince oluşacak organ hasarını en aza indirebilecek ve reperfüzyon sırasında ise maksimal organ fonksiyonunu sağlayabilecek yeni modifikasyonları üzerine yoğunlaşmıştır. Bu çalışmalar günümüzde, trombosit-aktivasyon faktör veya endotelin-A antagonistleri, amino asitler gibi birtakım metobolizma substratlarının eklenmesi, sitokin aktivasyonu ve solüsyonların elektrolit içeriklerinin modifiye edilmesine yönelmiştir.

Kalp Transplantasyonunda Klinik Olarak Kullanılan Solüsyonlar
Günümüzde klinik pratikte kullanılan solüsyonlar arasında en önemli ayrım içerdikleri iyon miktarları (Na⁺⁺ ve K⁺) ve ne kadar hücre dışı veya hücre içi içeriğe benzedikleridir. “Hipotermik arrest ve potasyumlu kardiyopleji” kardiyak verici organ hazırlanmasında ve transplantasyonunda en sık kullanılan tekniktir. 1970’lerin sonundan itibaren 1980’ler boyunca kalp transplantasyonunda Stanford solüsyonu en sık kullanılan kardiyoplejik solüsyonlardan biri idi (Tablo 1). Dünyada birçok grup Stanford solüsyonunu modifiye etmiştir. Günümüzde yeni substratlarla zenginleştirilmiş hücre içi kritalloid tip kardiyopleji solüsyonlarını kullanmaya doğru bir yönelim vardır. Bu konuda UCLA ve Kolombiya Universitesi tarafından yapılan iki randomize çalışmada hücre içi solüsyon olan UW ile erken dönemde iyi sonuçlar alındığı bildirilmiştir [22]. Günlük pratikte şu anda yaygın bir şekilde yalnızca iki solüsyon kullanılmaktadır.

Tablo 1: Stanford Solüsyonu.

University Of Wisconsin (UW), Wahlberg, Southard ve Bezler tarafından Wisconsin Üniversitesinde önce pankreas transplantasyonu için geliştirildi. Daha sonra karaciğer, böbrek, kalp ve akciğer prezervasyonu için başarılı bir şekilde kullanıldı [23]. UW solüsyonu intrasellüler karakterdedir (düşük sodyum, yüksek potasyum), içindeki Na⁺⁺ yaklaşık 20 mEq/L’dir. İçeriğinde hücre ödemini engelleyecek geçirgen olmayan moleküller lactobionat (molekül ağırlığı 358), raffinoz (molekül ağırlığı 594) ve pentastarch bulunur. Ayrıca ATP prekürsörü olarak adenozin, membran stabilazatörü olarak ve kalsiyumun hücre içine girişini engellemek için magnezyum sülfat, antioksidan olarak GSH ve serbest radikal oluşumunu engellemek için allopurinol bulunmaktadır (Tablo 2). Deneysel ve klinik çalışmalar UW solüsyonu ile 6 saat ve biraz daha üzerindeki zamanda iyi bir prezervasyon sağlandığını göstermiştir. Günümüzde erişkin, çocuk ve yenidoğan kalp transplantasyonunda bu solüsyon başarı ile uygulanmaktadır. Tüm bu iyi sonuçlara rağmen, yüksek potasyum oranı içermesi nedeni ile bir takım zararlı etkileri de mevcuttur. Bir çalışmada UW solusyonun (K⁺ 120 mEq/L) reperfüzyon sırasında, endotele bağlı vazodilatatör cevabı ve nitrit oksid oluşumunu bozduğu, bu etkinin solüsyondaki K⁺ konsantrasyonunun 24 mEq/L düşürülmesi ile normale döndüğü gösterilmiştir [24]. Solüsyonun ısısı da önemlidir. +4°C’den +10°C’ye getirilen standart UW solüsyonuna bağlı endotel disfonksiyonu minimale inmektedir. Potansiyel olarak yüksek potasyum oranının yarattığı hasar ve laktobionat, raffinoz gibi maddelerin hücre ödemini azaltıcı önemli rollerinin olduğunun ortaya konması ile deneysel ve klinik çalışmalar hücredışı özelliğndeki solüsyonlara doğru kaymıştır. Bunlara örnek olarak Celsior solüsyonu verilebilir [25]. Celsior içerik bakımından UW solüsyonuna benzer. UW solüsyonundan farkı antioksidan ve enerji sağlayan substrat olarak glutamat eklenmesidir. Bunların yanında, redükte glutatyon, histidin ve mannitol gibi diğer antioksidanlar solüsyona eklenmişlerdir. Kalsiyum doz aşınımı ise yüksek magnezyum oranı, düşük iyonize kalsiyum oranı ve histidinin tampon etkisi ile oluşan hafif asidoz (pH 7.3) sayesinde önlenmiştir (Tablo 3).

Tablo 2: UW Solüsyonu.

Tablo 3: Celsior Solüsyonu.

Birçok merkez birden çok solüsyon kullanmasına rağmen, halen solüsyonların birbirine üstünlükleri açık olarak ortaya konamamıştır. Tüm bunlara rağmen hücre içi tipi solüsyonların erken post transplant dönemde daha iyi sonuçlar yol açtığı görülmektedir. Sonuç olarak, hücre içi solüsyonların arrest ve saklama solüsyonu olarak diğer solüsyonlara üstün olduğunu belirtebilmek için daha fazla araştırmaya gerek vardır.

Adenozin, serbest oksijen radikalleri tutucuları, monoklonal antikorlar, aminoasitler, kolloidler ve elektrolitler gibi birçok ek maddelerin kardiyopleji solüsyonlarına eklenmesi ile ilgili birçok araştırma halen yapılmaktadır. Bunlardan biri olan lazaroidler (kalsiyum antagonistlerine benzer etki gösteren serbest oksijen radikal tutucusu) erken dönem çalışmalarda tam olarak net sonuçlar vermemiştir ve daha ileri çalışmaların bu konuda yapılması gereklidir [26]. Bir diğer çalışma, endotel reseptör antagonisleri üzerine odaklanmıştır. Buradaki amaç, uzamış iskemik zaman sonucu ortaya çıkan endotel disfonksiyonunu önlemek ve/veya azaltmaktır. Post transplant allogreft vaskülopatiyi azaltmak için gerekli iki önemli yaklaşımdan biri hücre-matriks adhezyon moleküllerini modifiye etmek, diğeri ise immünomodülasyondur. Vasküler endotel hasarını en aza indirmek için birçok çalışma grubu adhezyon molekül antagonizmi hakkında araştırma yapmaktadırlar. Forbess ve arkadaşları [27] ise, lökosit adhezyonunu bloke ederek lökosit-endotel interreaksiyonunun etkilerini azaltmak için monoklonal antikorları kullandılar.

Genel olarak değerlendirdiğimizde, günümüzde donör kalbin prezervasyonunda 4 ile 6 saatlik iskemik süre için, soğuk iskemik saklama etkili ve sıklıkla kullanılan bir metoddur. Bu tekniğin en önemli öğeleri, hipotermi ve kullanılan solüsyonların kimyasal içerikleridir. Retrospektif çalışmaların da gösterdiği gibi, hücre içi elektrolit kompozisyonuna sahip solüsyonlar daha iyi prezervasyon sağlamaktadırlar. Bütün bunlara rağmen, kalp transplantasyonunda daha uzun süreli iskemik süreler sağlayabilmek için verici kalp prezervasyonu ile ilgili daha detaylı çalışmalara gereksinim vardır.

References

1) Keck BM, White R, Bren TJ, Daily OP, Hosenpud JD. Thoracic organ transplants in the United States: A report from the UNOS/ISHLT Scientific Registry for Organ Transplants, United Network for Organ Sharing, International Society for Heart and Lung Transplantation. Clin Transplant 1994;37-46.

2) Demmy TL, Biddle JS, Bennet LE,Walls JT, Schmaltz RA, Curtis JJ. Organ preservation solutions in heart transplantation-patterns of usage and related survival. Transplantation 1997;63:262-9.

3) Folette DM, Fey K, Buckberg GD, et al. Reducing postischemic damage by temporary modification of reperfusate calcium, potassium, pH, and osmolarity. J Thorac Cardiovasc Surg 1981;82:221-38.

4) Belzer FO, Southard JH. Principles of solid organ-organ preservation by cold storage. Transplantation 1988;45:673-6.

5) Tokunaga Y, Wicomb WN, Concepcion W, Nakazato P, Collins GM, Esquivel CO. Successful 20-hour rat liver preservation with chlorpromazine in sodium lactobionate sucrose solution. Surgery 1991;110:80-6.

6) Menasche P, Pradier F, Peynet J, et al. Limitation of free radical injury by reduced glutathion: An effective means of improving the recovery of heart transplants. Transplant Proc 1991;23:2440-2.

7) Wolkowicz PE, Cauulfield JB. Cardioplegia with aged UW solution induces loss of cardiac collagen. Transplantation 1991;51:898-901.

8) Pisarenko OI, Portnoy VF, Studneva IM, Arapov AD, Korostylev. Glutamate-blood cardioplegia improves ATP reservation in human myocardium. Biomed Biochim Acta 1987;46:499-504.

9) Kirklin JW, Barrat-Boyes BG eds. Cardiac Surgery. New York:Churchill Livingstone, 1993.

10) Wilson IC. Leukocyte depletion in a neonatal model of cardiac surgery. Ann Thorac Surg 1993;55:12-9.

11) Mathew JP, Rinder CS, Tracey JB, et al. Acadesine inhibits neutrophil CD11B upregulation in vitro and during in vivo cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109:448-56.

12) Crisp SJ, Dunn MJ, Rose ML, Barbir M, Yacoub MH. Antiendothelial antibodies after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1994;13:81-92.

13) Sorajja P, Cable DG, Schaff HV. Hypothermic storage with University of Wisconsin solution preserves endothelial and vascular smooth muscle function. Circulation 1997;96:297-303.

14) Mayfield KP, D’Alecy LG. Delta-1 opioid receptor dependence of acute hypoxic adaptation. J Pharm Exp Therap 1994;268:74-7.

15) Schultz JE, Hsu AK, Gross GJ. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart. Circ Res 1996;78:1100-4.

16) Lindbergh CA. An apparatus for the culture of whole organs. J Exp Med 1935;62:409.

17) Demikhov VP. Experimental Transplantation of Vital Organs. Authorized transplantation from the Russian by Haigh B. New York: Consultants Bureaus, 1962.

18) Robiscek F, Masters TN, Duncan GD, Denyer MH, Rise HE, Etchison M. An autoperfused heart lung preparation: Metabolism and function. J Heart Transplant 1985;4:333.

19) Shimada Y,Yamamoto F,Yamamoto H, Oka T, Kawashima Y. Temperature-dependent cardioprotection of exogenous substrates in long-term heart preservation with continuous perfusion: Twenty four hour preservation of isolated rat heart with St. Thomas’ Hospital solution containing glucose, insulin, and aspartate. J Heart Lung Transplant 1996;15:485-95.

20) Calhoon JH, Bunegin L, Gelineau JF, et al. Twelve-hour canine heart preservation with a simple, portable hypothermic organ perfusion device. Ann Thorac Surg 1996;62:91-3.

21) Bourge RC, Naftel DC, Costanzo-Nordin M, et al. Pretransplant risk factors for death after cardiac transplantation: A multi-institutinal study. J Heart Lung Transplant 1992;11:191.

22) Jeevanandam V, Auteri JS, Sanchez JA, et al. Improved heart preservation with University of Wisconsin solution: Experimental and preliminary human experience. Circulation 1991;84:324-8.

23) Wahlberg JA, Southard JH, Belzer FO. Development of a cold storage solution for pancreas preservation. Cryobiology 1986;23:466-82.

24) Lee J, Drinkwater DC Jr, Laks H, et al. Preservation of endotelium-dependent vasodilatation with low-potassium University of Wisconsin solution. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;112:103-10.

25) Pietri S, Culcash M, Albat B, Alberii G, Menasche P. Direct assessment of the antioxidant effects of a new heart preservation Solution, Celsior. Transplantation 1994;6:739-42.

26) Hausen B, Waeller P, Bahram M, Ramsamoj R, Mams RE, Hewitt AW. Donor treatment with the lazaroid U74389G reduces ischemia-reperfusion injury in a rat lung transplant model. Ann Thorac Surg 1997;64:814-20.

27) Forbess JM, Hiramatsu T, Nomura F, et al. Anti CD11b monoclonal antibody improves myocardial function after six hours of hypothermic storage. Ann Thorac Surg 1995;60:1238-44.