Abstract

Ba­ckgro­und: We studied the effects of systemic leukocyte filtration during cardiopulmonary bypass (CPB) on early postoperative heart functions.

Metho­ds: Thirty patients scheduled for an elective coronary artery bypass grafting (CABG) were registered for study and divided equally into two groups. Conventional arterial line filter was used in the control group while in the leukocyte filtration group, a commercially available leukocyte filter and a conventional arterial line filter were paralelly incorporated into the CPB circuit, and the blood was filtered during reperfusion phase and the rest of CPB duration.

Results: Preoperative and intraoperative data did not reveal any differences between two groups. Similarly, no statistically significant difference was present in terms of complete blood count, biochemical markers of myocardial and renal damage, malondialdehyde levels in systemic blood and coronary sinus effluent, hemodynamic measurements, inotropic support requirement, duration of mechanic ventilation, and length of intensive care unit and hospital stay. There was a linear correlation between neutrophil counts and myocardial damage markers in peripheric blood samples.

Co­nclusio­n: We concluded that, in the elective CABG patients, leukocyte filtration through arterial line during reperfusion period does not reduce enoughly the leukocyte count in peripheric blood, and does not provide enough myocardial protection. Therefore we do not suggest the routine use of such filters in elective cardiac surgery cases, however, it may be more beneficial to use it in patients who are prone to complications.

Kardiyopulmoner bypass (KPB) uygulanması, cerraha hareketsiz, kansız ve yeterli dolaşımın güvenlik altına alındığı bir alan sağlarken pek çok patolojik sürecin yaşanmasına da neden olur. Bu süreçlerin başında reperfüzyon ve kanın yabancı yüzeylerle teması sonucu oluşan reaksiyonlar gelir.[1,2] Bu reaksiyonlar inflamasyon sürecini tetikleyerek, normal koşullarda organizma için koruyucu olan mekanizmayı hastanın aleyhinde çalıştırmaya başlar.[3-6] Bu mekanizmanın önlenmesi için araştırılan yöntemlerden biri de vücut dışı dolaşım sırasında lökosit filtrasyonudur.

Bu çalışmada KPB sırasında sistemik lökosit filtrasyonunun ameliyat sonrası erken dönem miyokard fonksiyonları üzerine etkisi araştırıldı.

Methods

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı ile Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dalı’nda elektif koroner arter bypass cerrahisi (KABC) uygulanan 30 hasta eşit sayıda iki gruba ayrıldı. Kontrol grubunda (Grup 1, n=15) standart 40 mm’lik mikropartikül filtresi (Dideco D734; Mirandola, Italy) oksijenatör sonrasında arteriyel hatta yerleştirildi. Kardiyopleji için gereken kan filtre üzerinden ayrılan ayrı bir hattan alındı. Tüm KPB sürecinde standart filtre kullanıldı. Çalışma grubunda (Grup 2, n=15) standart filtre (Dideco D734, Mirandola; Italy) ile lökosit filtresi (Leukoguard LG6B; Pall Biomedical Products, East Hills, NY) paralel olarak oksijenatör sonrası arteriyel hatta bağlandı. Lökosit filtresinin giriş ve çıkış hatları klemplenerek perfüzyona standart filtre ile başlandı. Kardiyopleji için ihtiyaç duyulan kan lökosit filtresinin giriş hattındaki klemp açılarak filtre üzerinden verildi ve klemp tekrar kapatıldı. Isınmaya başlandığında lökosit filtresinin giriş ve çıkışındaki klempler açılarak standart filtre girişi klemplendi ve perfüzyona lökosit filtresi ile devam edildi.

Tüm hastalara standart anestezi, perfüzyon ve KABC uygulandı.

Çalışma dışı kalma kriterleri:

1- Acil cerrahi uygulananlar.
2- Tekrar ameliyatlar.
3- 75 yaş ve üzerinde olanlar.
4- Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %35 ve altında olanlar.
5- Sol ventrikül anevrizması bulunanlar.
6- Kararsız anjina pektoris öyküsü bulunanlar.
7- Kalp içi veya kalp dışı ek cerrahi işlem uygulama gereksinimi olanlar.
8- Hematolojik hastalığı olanlar.
9- Periferik arter hastalığı olanlar.
10- Kronik tıkayıcı akciğer hastalığı bulunanlar.
11- Ameliyat sonrası dönemde kanama nedeniyle reeksplorasyon uygulananlar.
12- Ameliyat sonrası perikardiyal tamponad.
13- Ameliyat sonrası enfeksiyon gelişen olgular. olarak belirlendi.

Tüm hastaların yaş, cinsiyet, Kanada Kalp Damar Birliği’nin (Canadian Cardiovascular Society-CCS) sınıflamasına göre anjina evresi koroner arter hastalığı için taşıdıkları risk faktörleri (diyabet, hipertansiyon, hiperkolesterolemi, sigara, aile öyküsü), geçirilmiş miyokard infarktüsü öyküsü, yapılan distal anastomoz sayısı, süreler (toplam cerrahi, KPB, aortik kros klemp, ventilatör, yoğun bakım ve servis süreleri), inotropik ilaç kullanımı ve dozları, toplam mediastinal kanama miktarı, toplam kan transfüzyonu miktarı ve ameliyat sonrası dönemde gelişen komplikasyon bilgileri kaydedildi. Ameliyat öncesi ve sırasındaki veriler Tablo 1’de görülmektedir.

Tablo 1: Hastaların ameliyat öncesi, sırası ve sonrası verilerinin gruplara göre dağılımı

Ölçümü yapılan veriler ameliyat öncesi dönemde (Faz 0), indüksiyondan sonra ancak sternotomiden önce (Faz 1), perfüzyona başlandıktan sonra ancak aortik kros klemp konmadan önce (Faz 2), KPB sırasında aortik kros klemp kaldırılıp proksimal anastomozların tamamlanmasını takiben yan klempin alınmasından sonra (Faz 3), perfüzyondan çıkıldıktan sonra ancak sternum kapatılmadan önce (Faz 4), ameliyat sonrası 1. saatte (Faz 5), 6. saatte (Faz 6), 12. saatte (Faz 7), 24. saatte (Faz 8), 2. günde (Faz 9) ve 4. günde (Faz 10) toplandı.

Kaydı yapılan veriler hemodinamik veriler (kalp atım hızı, sistolik, diyastolik, ortalama sistemik arter ve pulmoner arter basınçları, pulmoner kapiller saplama basıncı, merkezi venöz basınç, kalp debisi, kalp debi indeksi, sistemik ve pulmoner damar dirençleri, sağ ve sol ventrikül atım işi indeksleri), tam kan sayımı (hemoglobin düzeyi, beyaz kan hücresi sayısı, nötrofil, lenfosit, monosit, eozinofil, bazofil oranları, trombosit sayısı), sistemik ve koroner sinüs kanında miyokardiyal hasar belirleyicileri (kreatin kinaz-CK düzeyi, kreatin kinaz MB-CKMB izoenzimi düzeyi, troponin I düzeyi), sistemik ve koroner sinüs kanında malondialdehit (MDA) düzeyi idi. Hemodinamik veriler hastanın invaziv monitörizasyonunun devam ettiği KPB öncesi (Faz 1), KPB sonrası (Faz 4) ve ameliyat sonrası fazlarda (Faz 5-9) kaydedildi. Bu verilerden kalp hızı, kalp ritminin tipi, sistolik ve diyastolik arter basınçları Faz 0 ve 10’da da alındı. Tam kan sayımı tüm fazlarda, sistemik kanda miyokard hasar belirleyicileri ameliyat öncesi dönemde (Faz 0) ve ameliyat sonrası fazlarda (Faz 5-10) ölçüldü. Aortik kros klemp öncesi (Faz 2) ve sonrası (Faz 3) eşanlı olarak sistemik ve koroner sinüs kanında miyokard hasar belirleyicileri ve MDA düzeyleri için kan örnekleri alındı.

Tüm hastalara standart anestezi, perfüzyon ve KABC uygulandı.

Tüm istatistiksel hesaplamalar bilgisayardaki veri tabanında kayıtlı bilgilerin aktarıldığı bir paket program (SPSS for Windows Version 8.0.0, SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) aracılığıyla gerçekleştirildi. Ölçümsel veriler ortalama ve standart sapma şeklinde belirtilerek ifade edildi. Bağımsız örneklerin gruplar arası karşılaştırması Mann-Whitney U testiyle, cerrahi veya işlem öncesi ve sonrası ölçümlerle elde edilen bağımlı örneklerin incelenmesi ise Wilcoxon işaretli sıra testi ile yapıldı. Kategorik veriler sayı (n) ve yüzdeler (%) şeklinde belirtilerek Pearson Ki-kare testi ile kıyaslandı. Tekrarlayan ölçümlerle elde edilen ve tek örneklem Kolmogorov- Smirnov Z testi ile normal standart dağılıma uygunluk gösteren niceliksel veriler arasında anlamlı farkın araştırılması tekrarlayan ölçümler için varyans analizi (ANOVA) kullanılarak tek değişkenli (univariate) yöntemle yapıldı. Mauchly’s Sphericity testinin koşulları sağlanamadığında Huynh-Feldt Epsilon düzeltmesinden yararlanıldı. Farkı yaratan ölçüm fazının incelenmesi (Post Hoc) Bonferroni düzeltmeli eşleştirilmiş kıyaslama testi ile yapıldı. Normal standart dağılıma uygunluk göstermeyen tekrarlı ölçümlerle elde edilmiş verilerin kıyaslanmasında Friedman testi kullanıldı ve Post Hoc analizi varyans analizi eşitliği kabulüne göre Tukey’s HSD testi veya Tamhane’s T2 testi ile yapıldı. Yüzde 95 güvenlik sınırında elde edilen iki yönlü p<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı fark kabul edildi. Lökosit sayıları ile biyokimyasal hasar belirleyicileri arasındaki ilişkinin araştırılması korelasyon ve doğrusal regresyon analizi yöntemi ile yapıldı, elde edilen ilişkinin düzeyi korelasyon katsayısı (r), belirtme katsayısı (r²) ve istatistiksel anlam seviyesi (p) şeklinde ifade edildi.

Results

Grupların ameliyat öncesi ve ameliyat özellikleri benzerdi. Olguların mekanik ventilasyonla takip, yoğun bakım ünitesinde ve hastanede ortalama yatış süreleri arasında istatistiksel anlamlı fark bulunamadı. Ameliyat sonrası dönemde inotropik ilaç desteği, atriyal fibrilasyon gelişimi, kanama sorunu ve toplam drenaj miktarları açısından iki grup arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05). Çalışmaya alınan hastaların hiç birinde majör komplikasyon gelişmedi. Hastanede kalış süresi içerisinde mortalite görülmedi (Tablo 1).

Olguların trombosit sayıları toplam lökosit sayıları ve lökosit formülleri hiçbir ölçüm fazı içinde farklılık göstermedi (Tablo 2, 3).

Tablo 2: Çalışmaya alınan olguların tam kan sayımlarının gruplara göre dağılımı

Tablo 3: Çalışmaya alınan olguların lökosit formüllerinin gruplara göre dağılımı

Sistemik kanda miyokard hasar düzeyini gösteren serum enzimleri (CK, CKMB, troponin I) ve MDA düzeyleri gruplar arasında hiçbir fazda anlamlı farklılık göstermedi (p>0.05). Bu dört hasar belirleyicisinin de aortik kros klempten sonraki ölçüm fazında hızla arttığı görüldü (Tablo 4). Aortik kros klemp öncesi KPB başlangıcında ve kros klemp sonrası koroner sinüs kanından alınan örneklerde CK, CKMB, troponin I ve MDA düzeylerinde anlamlı bir artış tespit edildi (p<0.001), fakat bu artış açısından iki grup arasında fark yoktu (p>0.05). Periferik kanda nötrofil sayısı ile plazma CK, CKMB, troponin I ve MDA düzeyleri arasında anlamlı pozitif yönde doğrusal bir ilişki tespit edildi. İlişki düzeyi CK için r=0.53, r²=0.28 ve p<0.001; CKMB için r=0.19, r²=0.04 ve p=0.02; troponin I için r=0.68, r²=0.46 ve p<0.001; MDA için r=0.52, r²=0.27 ve p<0.001 olarak bulundu (Şekil 1). Korelasyonun troponin I’de en güçlü, CKMB’de en zayıf olduğu görüldü.

Tablo 4: Çalışmaya alınan olguların serum enzimlerinin gruplara göre dağılımı

Şekil 1: Miyokardiyal hasar ve malondialdehit düzeyleri ile nötrofil sayıları arasındaki ilişki.

Hastaların kıyaslanan hemodinamik parametrelerinden sadece pulmoner damar direncinin ameliyat sonrası 24’üncü saatte grup 2’de anlamlı düzeyde düşük olduğu (grup 1’de 183.00±18.43 dyne/sn/cm-5’e karşılık grup 2’de 168.93±14.51 dyne/sn/cm-5, p=0.05) tespit edildi. Ameliyat sonrası 48’inci saatte de pulmoner damar direnci değerinin grup 2’de düşük olmasına karşın aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (301.47±39.20 dyne/sn/cm-5’e karşılık 270±40.97 dyne/ sn/cm-5; p=0.06). Değerlendirilen diğer parametrelerde her bir ölçüm zamanında gruplar arası anlamlı fark yoktu (Tablo 5).

Tablo 5: Çalışmaya alınan olguların hemodinamik verilerinin gruplara göre dağılımı

Discussion

Nötrofil ve monositlerin ameliyat sonrası 24. saate kadar periferik kandaki sayılarının artışı ve daha sonra düşüşü, lökositoz oluşumunu tetikleyen faktörlerin 24. saate kadar aktivitelerini devam ettirdiklerini ancak bundan sonra azalarak etkilerini kaybettiklerini gösteriyor olabilir. Yapılan çalışmalarda da açık kalp cerrahisinden sonra, şok veya enfeksiyon gibi ikinci bir epizot yokluğunda, lökosit-endotel etkileşiminin 24-48 saat içinde ortadan kaybolduğu gösterilmiştir.[7] Kardiyopulmoner bypass başında hızla düşen trombosit ve lenfosit sayıları ise geri kalan tüm ölçüm fazlarında ameliyat öncesi değerlerinin çok altında kalmıştır. Çoğu alt lökosit hücre topluluğu KPB’den dört gün sonra ameliyat öncesi değerlerine dönse de lenfosit ve trombosit sayılarının bu düşük seyri ameliyat sonrası komplikasyon oluşumu üzerine önemli etkilerde bulunabilir. Kardiyopulmoner bypass’ın lenfosit sayısı üzerine olan belirgin olumsuz etkisi humoral immüniteyi bozan önemli bir faktördür ve ameliyat sonrası dönemde enfeksiyon riskinde artışa yol açan bir neden olabilir. Trombosit sayısının da KPB’den bu şekilde etkilenmesi, trombosit fonksiyon kaybı, pıhtılaşma faktörlerinin dilüsyonel olarak ve/veya mikrovasküler trombozla tüketilmesi ve artmış fibrinolitik aktivite ile birlikte ameliyat sonrası dönemde görülen koagülopati gelişiminde önemli bir faktör olabilir.

Çalışmamızda aortik kros klemp kaldırıldıktan sonraki ölçüm fazlarında lökosit filtrasyonu uygulanan grupta toplam lökosit sayısı bir miktar düşük seyretmiş olsa da bu fark istatistiksel olarak anlamlı düzeye erişememiştir. Granülosit ve mononükleer hücre sayılarının iki grup arasında benzer olması ya yeterli filtrasyon etkinliğinin elde edilememiş olması ya da ağırlıklı olarak aktive lökositlerin dolaşımdan ayrılmış olması ile açıklanabilir. Yapılan bazı klinik çalışmalarda da, gerek arteriyel hat üzerinden uygulanan sistemik lökosit filtrasyonu gerekse lökositleri filtre edilmiş kan kardiyoplejisi ile elde edilen veriler tartışmalı sonuçlar ortaya koymuştur.[8-14] Laboratuvar çalışmalarında %70- 75 lökosit tutma etkinliğine sahip olduğu gösterilen filtrelerin klinik uygulamada bu sonuçları elde edememesi başlıca iki nedene bağlanmıştır;[9,10,14,15] (i) sistemik dolaşımdaki büyük lökosit popülasyonu nedeniyle filtreler bir süre sonra ya doygunluk düzeyine erişip lökosit tutmuyor ya da yakaladığı lökositleri bırakıyor olabilir veya (ii) filtre lökosit yakalamaya devam etse de kemik iliğinden büyük miktarda yeni lökosit dolaşıma aktarılıyor olabilir. Smit ve ark.[15] Gott ve ark.[16] ve Baksaas ve ark.[17] tarafından yapılan çalışmalarda filtre etkinliğinin zaman içerisinde azaldığı gösterilmiştir. Wilson ve ark.nın[18] yaptığı çalışmada ise KPB sonrasında dolaşımdaki immatür lökosit sayısının arttığı gösterilmiş ve bu durum dolaşıma bol miktarda yeni lökosit geçişine bağlanmıştır. Yukarıda bahsedilen çalışmalar, nedeni ne olursa olsun mevcut arteriyel hat lökosit filtrelerinin tüm KPB sürecinde yeterli miktarda lökositi dolaşımdan ayıramadığı görüşündedir.[9,10,12,14,19] Buna karşılık özellikle hayvan çalışmalarında sistemik lökosit filtrasyonu ile sistemik dolaşımdaki lökosit sayısında anlamlı düşüş elde edilmiştir.[15-17,20-22]

Teorik olarak filtrelerin örgülü olmayan polyester süzme ortamları aktive trombositleri de dolaşımdan ayırmaktadır. Ancak yapılan çalışmalarda arteriyel hatta sistemik lökosit filtresi kullanımının trombosit sayısını anlamlı düzeyde düşürmediği, ameliyat sonrası mediastinal drenaj miktarları ve transfüze edilen kan miktarları arasında anlamlı fark bulunmadığı gösterilmiştir.[8-10,13,17,19,20] Yaptığımız çalışmadan elde ettiğimiz sonuçlar bu bulguları desteklemektedir; kontrol grubu ile lökosit filtresi grubu arasında trombosit sayıları tüm ölçüm zamanlarında anlamlı fark ortaya koymamıştır. Trombosit sayılarının zamana göre değişim profili her iki grupta aynı şekilde seyretmiştir. Ameliyat sonrası kanama miktarları, kanama gelişen hasta sayıları ve transfüzyon ihtiyacı açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıştır.

Miyokard hasar ve fonksiyon belirleyicileri açısından iki grup arasında anlamlı farklılık bulunamamıştır. Sistemik kanda ve koroner sinüs kanında ölçülen CK, CKMB ve troponin I, her iki grupta da aortik kros klemp sonrası önemli bir artış göstermiştir. Her üç belirleyicinin hem sistemik hem de koroner sinüs kanındaki düzeyleri ve seyri hiçbir ölçüm fazında istatistiksel olarak anlamlı bir fark ortaya koymamıştır. Hemodinamik parametrelerden elde edilen bulgular miyokard fonksiyonundaki baskılanmanın ameliyat sonrası 1. saate kadar devam ettiğini ancak bu verilerin de gruplar arasında anlamlı fark ortaya koymadığını göstermektedir. Bu durum, elektif KABC hastalarında sistemik lökosit filtrasyonunun yeterli miyokard koruması sağlamadığı şeklinde yorumlanmış ve sistemik kandaki lökosit sayısının dolaşımdan yeterince ayrılamamış olmasına bağlanmıştır. Miyokard hasar belirleyicilerinin incelendiği literatürden elde edilen veriler gene net sonuçlar vermemektedir. Genelde, sistemik lökosit filtrasyonu uygulanmış klinik çalışmalarda miyokard hasar belirleyicilerinin düzeyleri kontrol gruplarından farksız bulunurken,[11,13,16] kan kardiyoplejisinin filtrasyonunun yapıldığı klinik çalışmalarda ve hayvan çalışmalarında bu enzimlerin düzeyleri filtrasyon gruplarında anlamlı düşük bulunmuştur.[23-27] Yapılan hayvan çalışmalarında[18,27] lökosit filtrasyonunun sol ventrikül fonksiyonları üzerine olumlu etkilerinin olduğu gösterilmiş olmasına karşılık klinik araştırmalarda[12] bu fark elde edilememiştir. Birçok çalışmada kalp debisi, pulmoner arter basıncı ve PCWP lökosit filtrasyonu ve kontrol grubunda benzer bulunmuştur.[12,24]

Oksidatif hücre hasarının belirleyicisi olarak kullandığımız MDA’nın gerek sistemik kanda gerekse koroner sinüs kanındaki düzeylerinin aortik çapraz klemp sonrası belirgin yükselişi, KPB boyunca membran peroksidasyonuna yol açan serbest oksijen radikali üretiminin hem miyokard hem de sistemik iskemi ve reperfüzyon ile arttığını ortaya koymaktadır. Ancak MDA düzeylerine göre iki grup arasında anlamlı farklılık ortaya konmamış olsa da, bizim çalışmamızda sistemik lökosit filtrasyonun serbest radikal üretimini ve buna bağlı oluşan hasarı azaltmadığı görülmektedir. Genelde hayvan çalışmalarında ve lökositi filtre edilmiş kan kardiyoplejisi uygulanan çalışmalarda, başta koroner sinüs kanında olmak üzere MDA düzeyleri düşük bulunmuştur.[26] Buna karşılık klinik çalışmalar anlamlı farklılıklar ortaya koyamamıştır.[10,23]

Çalışmamızda miyokard hasar belirleyicileri olarak kullanılan CK, CKMB ve troponin I düzeylerinin ve MDA’nın aortik kros klemp ve KPB sonrasında anlamlı olarak yükselmesi, ameliyat öncesi dönemde ciddi düzeyde iskemi yaşamayan miyokardın cerrahi sırasında kardiyopleji ve hipotermi gibi koruyucu önlemlere rağmen hasara uğradığını gösteren bir bulgudur. Lökosit kaynaklı proteolitik enzim (elastaz vb.) ve miyeloperoksidaz düzeyi araştırılmadığından lökosit aktivasyonu ile miyokardiyal hasar arasında doğrudan bir ilişki kurulamamıştır. Ancak plazma CK, CKMB, troponin I ve MDA değerleri ile periferik kanda nötrofil sayıları arasında pozitif yönde doğrusal bir ilişki (CK için r²=0.28, CKMB için r2=0.04, troponin I için r²=0.46 ve MDA için r²=0.27) tespit edilmiştir. Bu ilişki hasarın belli oranda granülositler tarafından oluşturulduğunu gösterebileceği gibi, hasarı oluşturan başka bir bağımsız değişkenin lökosit sayıları üzerine etki etmekte olduğunu da gösterebilir. Elde edilen bu sonuçlara dayanılarak çalışmaya aldığımız hastalarda belli düzeyde lökosit kaynaklı miyokard hasarının oluştuğu söylenebilir. Hasta grubumuzda, biyokimyasal belirleyicilerden ve fonksiyon ölçümlerinden elde edilen verilerde görülen bozulmalar belirgin bir morbidite ve mortalite oluşturmamış, yaşanan iskemi-reperfüzyon hasarı ve sistemik inflamatuvar yanıt subklinik bir seyir izlemiştir.

Sonuç olarak, elektif KABC uygulanan hastalarda reperfüzyon aşamasında ve sonrasında arteriyel hat üzerinden sistemik lökosit filtrasyonu uygulanması periferik kandaki lökosit sayısını yeterli düzeyde düşürememektedir ve lökosit filtrasyonu yeterli miyokard koruması sağlamamaktadır. Bu nedenle lökosit filtrasyonunun elektif olgularda rutin kullanımı önerilmemiştir, ancak ameliyat sonrası komplikasyon gelişimine aday hastalarda uygulanması daha yararlı sonuçlar ortaya koyabilir.

References

1) Morris SJ. Leukocyte reduction in cardiovascular surgery. Perfusion 2001;16:371-80.

2) Matheis G, Scholz M, Simon A, Dzemali O, Moritz A. Leukocyte filtration in cardiac surgery: a review. Perfusion 2001;16:361-70.

3) Boyle EM, Pohlman TH, Cornejo CJ, Verrier ED. Ischemiareperfusion injury. Ann Thorac Surg 1997;64:S24-30.

4) Paparella D, Yau TM, Young E. Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and treatment. An update. Eur J Cardiothorac Surg 2002;21:232-44.

5) Bruins P, te Velthuis H, Yazdanbakhsh AP, Jansen PG, van Hardevelt FW, de Beaumont EM, et al. Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia. Circulation 1997;96:3542-8.

6) Czerny M, Baumer H, Kilo J, Lassnigg A, Hamwi A, Vukovich T, et al. Inflammatory response and myocardial injury following coronary artery bypass grafting with or without cardiopulmonary bypass. Eur J Cardiothorac Surg 2000;17:737-42.

7) Boyle EM, Pohlman TH, Johnson MC, Verrier ED. The systemic inflammatory response. Ann Thorac Surg 1997;64: S31-7.

8) Englander R, Cardarelli MG. Efficacy of leukocyte filters in the bypass circuit for infants undergoing cardiac operations. Ann Thorac Surg 1995;60(6 Suppl):S533-5.

9) Baksaas ST, Videm V, Mollnes TE, Tølløfsrud S, Hetland G, Pedersen T, et al. Leucocyte filtration during cardiopulmonary bypass hardly changed leucocyte counts and did not influence myeloperoxidase, complement, cytokines or platelets. Perfusion 1998;13:429-36.

10) Mair P, Hoermann C, Mair J, Margreiter J, Puschendorf B, Balogh D. Effects of a leucocyte depleting arterial line filter on perioperative proteolytic enzyme and oxygen free radical release in patients undergoing aortocoronary bypass surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1999;43:452-7.

11) Matheis G, Scholz M, Gerber J, Abdel-Rahman U, Wimmer- Greinecker G, Moritz A. Leukocyte filtration in the early reperfusion phase on cardiopulmonary bypass reduces myocardial injury. Perfusion 2001;16:43-9.

12) Hurst T, Johnson D, Cujec B, Thomson D, Mycyk T, Burbridge B, et al. Depletion of activated neutrophils by a filter during cardiac valve surgery. Can J Anaesth 1997;44:131-9.

13) Yalçınbaş YK, Kınoğlu B, Bilal MS, Özkara A, Kocazeybek B, Köner Ö, ve ark. Konjenital kalp cerrahisinde kardiyopulmoner bypass sırasında leukoguard-6 lökosit filtresinin kullanımı ve etkilerinin değerlendirilmesi. Türk Göğüs Kalp Damar Cer Derg 1995;3:236-44.

14) Whitaker DC, Stygall JA, Newman SP, Harrison MJ. The use of leucocyte-depleting and conventional arterial line filters in cardiac surgery: a systematic review of clinical studies. Perfusion 2001;16:433-46.

15) Smit JJ, de Vries AJ, Gu YJ, van Oeveren W. Efficiency and safety of leukocyte filtration during cardiopulmonary bypass for cardiac surgery. Transfus Sci 1999;20:151-65.

16) Gott JP, Cooper WA, Schmidt FE Jr, Brown WM 3rd, Wright CE, Merlino JD, et al. Modifying risk for extracorporeal circulation: trial of four antiinflammatory strategies. Ann Thorac Surg 1998;66:747-53.

17) Baksaas ST, Flom-Halvorsen HI, Ovrum E, Videm V, Mollnes TE, Brosstad F, et al. Leucocyte filtration during cardiopulmonary reperfusion in coronary artery bypass surgery. Perfusion 1999;14:107-17.

18) Wilson IC, Gardner TJ, DiNatale JM, Gillinov AM, Curtis WE, Cameron DE. Temporary leukocyte depletion reduces ventricular dysfunction during prolonged postischemic reperfusion. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106:805-10.

19) Ortolano GA, Aldea GS, Lilly K, O’Gara P, Alkon JD, Mader F, et al. A review of leukofiltration in cardiac surgery: the time course of reperfusion injury may facilitate study design of anti-inflammatory effects. Perfusion 2002;17:53-62.

20) Fabbri A, Manfredi J, Piccin C, Soffiati G, Carta MR, Gasparotto E, et al. Systemic leukocyte filtration during cardiopulmonary bypass. Perfusion 2001;16 Suppl:11-8.

21) Fransen E, de Jong D, van Straaten H, Maessen J. Impact of leukocyte depleting filter on inflammatory mediator release in patients undergoing cardiac surgery. Perfusion 2001;16 (Suppl):86-7.

22) Patel JS, Alexiou C, Sheppard SV, Ohri SK, Livesey SA. The effect of leucocyte depletion on coronary sinus leucocyte count during CPB. Perfusion 2001;16 (Suppl):87-8.

23) Matheis G, Scholz M, Simon A, Henrich D, Wimmer- Greinecker G, Moritz A. Timing of leukocyte filtration during cardiopulmonary bypass. Perfusion 2001;16 Suppl:31-7.

24) Murai N, Imazeki T, Shioguchi S, Saitou M, Gon S, Yoshida H, et al. Leukocyte-depleted continuous blood cardioplegia for coronary artery bypass grafting. Jpn Heart J 2000;41:425-33.

25) Suzuki I, Ogoshi N, Chiba M, Komatsu T, Moizumi Y. Clinical evaluation of a leucocyte-depleting blood cardioplegia filter (BC1B) for elective open-heart surgery. Perfusion 1998;13:205-10.

26) Hayashi Y, Sawa Y, Nishimura M, Ichikawa H, Kagisaki K, Ohtake S, et al. Clinical evaluation of leukocyte-depleted blood cardioplegia for pediatric open heart operation. Ann Thorac Surg 2000;69:1914-9.

27) Yamamoto H, Moriyama Y, Hisatomi K, Yotsumoto G, Taira A, Sakata R. A leukocyte depleting filter reduces endothelial cell dysfunction and improves transplanted canine heart function. J Heart Lung Transplant 2001;20:670-8.