Tablo 1: Kalıtsal trombofili nedenleri
ANTİTROMBİN-III EKSİKLİĞİ
Antitrombin-III (AT-III), glikoprotein yapıdadır ve
sentezi için K vitamini gerekmez. Antitrombin-III trombin
ve diğer serin proteazların [Faktör IXa (FIXa) ve FXa
vb.] inhibitörüdür. Antitrombin-IIIün inhibitör aktivitesi
heparin tarafından artırılmaktadır. Antitrombin-III
plazmada latent ve aktif olmak üzere iki durumda bulunmaktadır.[1] Sıcaklık ve pH, bu iki fazın birbirlerine
karşı dengelerini etkilemektedir ve genetik olarak
AT-III eksikliği olan kişilerde, diğer nedenlere bağlı
hastalıklarda trombotik tabloların ortaya çıkışını kolaylaştırmaktadır.
Antitrombin-IIIü kodlayan gen 1. kromozomun
uzun kolu üzerinde lokalize olup, 7 ekson ve 6
intron taşımaktadır. Antitrombin-III 464 aminoasitli (aa)
prekürsör bir protein olarak karaciğerde sentezlenmekte,
sonrasında sinyal peptidin kaldırılmasıyla 432 aa olarak
dolaşıma katılmaktadır. Kalıtsal trombofililerin içinde ilk
tanımlanan AT-III eksikliğidir. Antitrombin-III geninde
127 değişik tip mutasyon tanımlanmıştır.[2]
İki tip AT-III eksikliği bulunmaktadır;
Tip 1: AT-III sentezinin azalması sonucu ortaya çıkmaktadır. Heterozigotlarda bu durum %50ye yakın azalmaktadır.
Tip 2: AT-IIIün plazma konsantrasyonu normaldir ancak fonksiyonel olarak aktif değildir. Bu protein içindeki ayrı bir eksiklikten kaynaklanmaktadır.
Antitrombin-III eksikliği, plazma AT-III seviyesinin ölçülerek araştırılması sonucunda 1/2500-5000 sıklığında bulunmuştur. Genel toplumda AT-heparin kofaktör aktivitesi ölçülmüş ve AT-III eksikliği sıklığı 1/250-500 arasında saptanmıştır.[3-5] Ancak bu kişilerin büyük çoğunluğunun ailesinde VTE olaylara ait öykü bulunmamaktadır. Bu durum daha çok heparinin bağlanma yerindeki değişikliklerden kaynaklanmaktadır.
Faktör V Leiden, protrombin gen mutasyonu, protein C ve protein S eksiklikleri dikkate alındığında ilk VTE olaylarında AT-III eksikliği sıklığı daha düşük olup, %0.5-1 oranında saptanmaktadır.
Klinik tablo
Antitrombin-III eksikliği olan hastaların %55inde
VTE olayları gözlenmektedir. Heparin bağlayıcı
domaindeki defektli heterozigot bireylerde, VTE olayların sıklığı %6 olarak bildirilmektedir.[6] Ancak
homozigot kişilerde ise daha şiddetli VTE olaylar
gözlenebilir. Venöz tromboembolik olaylar hastaların
%42sinde spontan olarak ortaya çıkmaktadır, diğerlerinde
ise gebelik, oral kontraseptif kullanımı, travma
veya cerrahi girişim sonrası görülmektedir.[7] En
çok etkilenen venler femoropopliteal ve iliofemoral
venlerdir. Diğer venlerde de VTE olaylar görülebilmektedir.
Antitrombin-III eksikliğinde arteriyel tromboembolik
olaylar karakteristik değildir. Hastaların
%60ında tekrarlayan VTE, %40ında ise pulmoner
tromboemboliye rastlanmaktadır. Venöz tromboembolik
olayların puberte öncesinde görülme sıklığı düşüktür,
puberte sonrasında ise yaşla birlikte görülme
sıklığı giderek artmaktadır. Antitrombin-III eksikliği
olan bazı kişilerde heparin tedavisine direnç görülür.
Venöz tromboembolik 2132 kişinin incelendiği bir
İspanyol çalışmasında AT-III eksikliği %0.5 sıklıkta
bulunmuştur. Antitrombin-III eksikliği özellikle gebelikte
VTE olaylar açısından belirgin risk artışına yol
açmaktadır.[8]
Tanı yöntemleri
Antitrombin-III antijeni immünolojik yöntemlerle
ölçülerek tip 1 AT-III eksikliğinin tanısı konulabilir.
Fakat tip 2 AT-III eksikliğinin tanısı sadece fonksiyonel
laboratuvar ölçüm yöntemleriyle konabilmektedir.
Antitrombin-heparin kofaktör ölçüm yöntemi AT-IIIün bütün ailesel eksiklik formlarının tanımlanmasında en iyi testtir. Antitrombin-III eksikliği tipinin belirlenmesinde immünolojik yöntemlerle AT-III antijeninin belirlenmesinde kombine olarak AT-heparin kofaktör testi kullanılır. Akut trombozun sistemik etkileri, birlikte görülen hastalıklar ve antikoagülan tedavi bizi yanlış tanıya götürebilir. Antitrombin-heparin kofaktör ölçümü, tedavide heparin yer alıyorsa, heparin sonlandırıldıktan sonra yapılmalıdır. Çünkü heparin, AT-III seviyelerini yaklaşık %30a kadar düşürebilir. Nadiren oral antikoagülanlar AT-III seviyelerini artırabilmektedir. Bu nedenle antikoagülan kesildikten en az iki hafta sonra AT-III eksikliği ile ilgili testler tekrar edilmelidir.[9,10]
Edinsel antitrombin-III eksikliği[11-18]
a. Antitrombin-III tüketiminin artması: Akut venöz tromboemboli, dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) ve sepsiste AT-III tüketimi artar. Sepsis ve DİKde AT-IIIün serum seviyesi prognozun belirlenmesinde bize yardımcı olabilir. Preeklampsi, eklampsi, gebelik ve hipertansiyonda da AT-III tüketimi artmaktadır.
b. Antitrombin-III sentezinin azalması: Karaciğer hastalıklarında AT-III sentezi azalmaktadır, ancak bu değişikliğin klinik önemi belli değildir.
c. Antitrombin-III atılımının artması: Nefrotik sendromda görülür.
d. İlaçlar: Oral kontraseptifler (OKS), L-asparijinaz ve heparin kullanımında AT-III eksikliği ortaya çıkar.
AKTİF PROTEİN C (APC) DİRENCİ VE
FAKTÖR V LEİDEN
Faktör V Leiden kalıtsal trombofilinin %40-50sini
oluşturan ve en sık görülen nedendir. Hastalık otozomal
resesif geçişlidir. Faktör V plazmada inaktif
kofaktör şeklinde bulunmaktadır ve trombin tarafından
FVaya dönüştürülmektedir. Faktör Vada protrombinin
trombine dönüşümünde kofaktör olarak
çalışmaktadır. Faktör Va ilk önce 506. pozisyonda
sonra 306. ve 679. pozisyondaki arjininden protein C
aracılığıyla parçalanarak deaktive edilmektedir. Aktif
protein Cye dirençli durumun moleküler temelinde
FV genindeki 1691. nükleotitteki guanin yerine adenin
geçmesi ve 506. pozisyondaki arjinin yerine glutaminin
yer almasıdır. Bu durum aktif haldeki protein
Cnin yarıcı etkisinin FVa üzerinde etkili olmaması
yatmaktadır. Bu gen ürününe FV Leiden denmektedir.
Faktör V Leiden iki nedenle hiperkoagülopatiye yol
açmaktadır; (i) Serumda klirensi azalmış aktive FV
Leiden, protrombinden trombin oluşumunu hızlandırmaktadır.
(ii) Faktör Vanın protein C tarafından
oluşturulan parçaları, bir kofaktör gibi davranarak
FVIIIanın parçalanmasına katkıda bulunmaktadır.
Neticede FVanın parçalanmaya dirençli olması indirekt
olarak FVIIIanın APC tarafından yıkılmasına
engel olmaktadır. Bu durum antikoagülan etkinin
azalması olarak yorumlanabilir.
Homozigot FV Leiden mutasyonu taşıyanlar, heterozigot bireylerden daha fazla risk taşımaktadır. Bunun nedeni heterozigot bireylerde dolaşımda normal FV bulunması ve bundan dolayı APC tarafından FVIIIanın kolayca ortadan kaldırılmasıdır (yani hiperkoagülopatiye neden olan ikinci etken ortadan kalkmaktadır).
Aktif protein C direncinin %90-95inden FV Leidenin heterozigot mutasyonu sorumludur. Geri kalanını ise homozigot mutasyonu oluşturur. Edinsel APC direncinin nedenleri arasında FVIII düzeyi artışı, gebelik, OKS kullanımı, sistemik lupus eritematozus (SLE), antifosfolipid antikorları, multipl miyeloma ve kanserler bulunmaktadır. Aktif protein Cye direnç FV Leidendan bağımsız olarak VTE ve serebrovasküler olayların artışında rol oynamaktadır. Normal bireylerde ilk defa VTE görülme sıklığı 1/12500 olup, OKS ilaç kullanan normal bireylerde bu sıklık 1/3333 olarak saptanmaktadır. Faktör V Leiden mutasyonu olanlarda ilk VTE atağı görülme sıklığı 1/1667 olarak saptanmıştır. Faktör V Leiden mutasyonu ile birlikte OKS kullanan hastalarda ise VTE atağının görülme sıklığı 1/345 olarak saptanmıştır.
Klinik tablo
En sık görülen belirtiler pulmoner emboliyle birlikte
olan veya olmadan ortaya çıkan derin ven trombozudur.
Bu mutasyon serebral, mezenterik ve portal ven
trombozları açısından risk faktörüdür. Faktör V Leiden
mutasyonu gebelerde açıklanamayan ve tekrarlayan
düşüklere neden olabilir. Venöz tromboemboliyi artırmasına
rağmen heterozigotlarda mortalite artmamıştır.
Heterozigot mutasyonu VTE riskini yedi kat, homozigot
mutasyon ise 80 kat artırmaktadır. Faktör V Leidenin
VTE riskini artırmasına rağmen homozigot ya da çift
heterozigot protein C ve S eksiklikleri klinik olarak
daha şiddetli tablolara yol açmaktadır (Örn. neonatal
purpura fulminans). Kafa karıştırıcı sonuçlar olmakla
birlikte FV Leiden mutasyonu olan hastalarda ilk olay
sonrası VTE rekürenslerinin odds oranı 1.30-1.72 arasında
bulunmuştur.[19-21] Ayrıca birlikte görülen diğer
trombofilik hastalıkların bulunması (Örn. protrombin
gen mutasyonu) tekrarlayan VTE artışına yol açmaktadır.
Faktör V Leiden ve protrombin gen mutasyonunu
birlikte taşıyan kişilerde VTEnin odds oranı 20.0dır.[22]
Bu durumda VTE olay riski tek trombofilik hastalığı
taşıyanlara göre üç kat daha artmıştır. Faktör V Leiden
mutasyonu taşıyan bireylerde OKS kullanımı, hormon
replasman tedavisi (HRT) veya gebelik VTE açısından
riski artırmaktadır. Oral kontraseptifler kullanan ve FV
Leiden mutasyonu olan kadınlarda risk artışı, normal
kadınlara göre 30 kat kadardır. Faktör V Leiden mutasyonunda
serebral ven trombozu olaylarında artış vardır.
Serebral ven trombozu daha çok FV Leiden mutasyonu
olan ve OKS kullanan kadınlarda ortaya çıkmaktadır.
Faktör V Leiden mutasyonunda arteriyel tromboemboliler
sık değildir. Sigara kullanımı ve FV Leiden mutasyonu
olan kadınlarda VTE olayları odds oranının 8.8 olduğunu
bildiren olgu kontrol çalışması bulunmaktadır.[23]
Bir başka çalışmada ise genç kadınlarda FV Leiden
mutasyonu miyokard infarktüsü riskini 2.4 kat kadar
artırmaktadır.[24] Faktör V Leiden mutasyonu taşıyan
homozigot 20 kişide dispne görülme sıklığı %32 iken
bu oran heterozigotlarda %7 ve taşıyıcı olmayanlarda ise
%6 olarak saptanmıştır. Bu da bize özellikle homozigot
bireylerde semptomatik olmayan tekrarlayan pulmoner
tromboemboli atakları ortaya çıktığını göstermektedir.
Faktör V Leiden mutasyonlu hastalarda kontrollere göre
5-6 kat daha fazla serebral ven trombozları görülmektedir.
Çocuklarda FV Leiden mutasyonu yetişkinlere
göre daha sık serebral infarktlara yol açmaktadır.[25]
Aktif protein Cye direnci olan hastalarda kalça veya
diz ameliyatından sonra VTE olay riski, APC direnci
olmayanlara göre yaklaşık beş kat daha artmıştır.[26]
Tanı yöntemleri
Aktif protein C direncinin en sık görülen nedeni
FV Leiden mutasyonudur. Taramalarda APC direnç
testi kullanılır. Bunun için aktif parsiyel tromboplastin
zamanına (aPTZ) dayalı testler kullanılır. Aktif parsiyel
tromboplastin zamanı reaksiyonuna dışardan APC
eklenmesi FVa ve FVIIIanın parçalanmasını artırarak
pıhtılaşma zamanını uzatır. Faktör V Leiden mutasyonu
olan kişilerde APCnin bu etkisine direnç olacağından
istenen uzama görülmeyecektir. Aktif protein Cli ve
APCsiz elde edilen aPTZ sonuçları oranlanarak APC
oranı hesaplanır. Aktif protein C oranlarının belli
değerin altında olması APC direncini gösterir.[9,27,28] Bu
test gebelerde, lupus antikoagülanı olan kişilerde, oral
antikoagülan alanlarda, protein S eksikliğinde, heparin
kullananlarda, FVIII yüksekliklerinde ve pıhtılaşma
faktör eksikliklerinde kullanılamaz. Bu durumlarda
2. jenerasyon APC direnç testi yapılmalıdır. Bu testte
FVden yoksun normal plazma, 1/5 oranında hasta
plazmasına karıştırılır. Faktör V dışındaki diğer bütün
faktör düzeyi normalleşir. Bu testin %100e yakın duyarlılığı
ve özgüllüğü bulunmaktadır.[28]
Faktör V Leiden mutasyonun araştırılması uygun primerlerin kullanılması ile PCR (Polymerase chain reaction) yönteminde ilgili segmentin amplifiye edilmesi esasına dayanır.
G20210A-PROTROMBİN GEN
MUTASYONU
Protrombin (FII) trombinin prekürsörü olup, koagülasyon
kaskatının son basamak ürünüdür. Hastalık
otozomal dominant geçişlidir. Protrombin sentezi
vitamin Kya bağımlı olup, karaciğerde sentezlenir.
Dolaşımdaki yarılanma ömrü beş güne yakındır. İnsan
protrombin geni 21 kb büyüklüğündedir ve kromozom
11in kısa kolunda bulunmaktadır. 14 ekson ve 13
introndan meydana gelmektedir. 20210. nükleotidde
guaninden adenine kayma olması VTE olaylar için
risk faktörü haline gelen mutasyona yol açmaktadır.
Bu mutasyon protrombin geninin promoter bölgesinde
oluşmaktadır. Dünyada değişik sıklıklarda bildirilmekle
birlikte %3e yakın sıklıkta görülmektedir.[29,30]
Venöz tromboembolisi olan hastalarda ise bu mutasyonun
sıklığı %6 olarak bildirilmektedir. Protrombin
gen mutasyonu Afrikalı ve Asyalılarda çok nadir
ortaya çıkmaktadır. Protrombinin serum düzeyinin
yükselmesi nedeniyle üç kat kadar risk artışı saptanmıştır.
Bununla birlikte diğer trombofilik hastalıklara
göre daha iyi seyirlidir. Protrombin gen mutasyonu
ikinci sıklıkta görülen trombofili nedenidir. Tanısı için
genetik testlere ihtiyaç duyulmaktadır. Plazma protrombin
düzeyi birçok dış faktörden etkilenebileceğinden,
tarama amacıyla kullanılmamalıdır.[27,31,32]
Aşağıda protrombin gen mutasyonu ve FV Leiden taşıyan hastalardaki VTE için odds oranları verilmiştir.[22]
a. Heterozigot protrombin gen mutasyonu 3.8
b. FV Leiden heterozigot 4.9
c. Her iki mutasyonun bir arada bulunması 20.0
Bu gen mutasyonunun iskemik kardiyak olayların oluşumuna katkıda bulunması üzerine yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar bulunmaktadır. Protrombin gen mutasyonu yaşlılarda iskemik serebrovasküler hastalıklar için riski artırmamaktadır.
HİPERHOMOSİSTEİNEMİ
Hem arteriyel hem de venöz tromboemboliye neden
olabileceği gösterilmiş tek kalıtsal trombofili nedenidir.
Doğuştan bir metabolizma hastalığıdır. Otozomal
resesif geçişlidir ve nadir görülür. Hiperhomosisteinemi
ilk VTE atağı ile gelen hastaların %10unda saptanmaktadır.
Sağlıklı kontrollerle kıyaslandığında bu
hastalardaki risk artışı 2.3 olarak saptanmıştır. Venöz
tromboemboliye ek olarak, genç bireylerde hiperhomosisteineminin
bulguları arasında erken yaşta görülen
arteriyoskleroz da bulunmaktadır. Hastalığın moleküler
genetik çalışmasında sistatiyonin-beta sentaz, metiyonin
sentetaz ve metilen tetrahidrofolat redüktaz enzimlerini
kodlayan genlerde mutasyonlar tanımlanmıştır. Sık
görülen genetik mutasyon plazma homosistein düzeyini
yükseltmektedir. Tanısında ilk önce açlıkta ve sonra
metiyonin yüklemesinin ardından homosistein düzeyi
ölçülmesi önerilmektedir.[33,34]
PROTEİN C EKSİKLİĞİ
Protein C, vitamin Kya bağımlı olarak karaciğerde
sentezlenir. Altmış iki kilodalton büyüklüğünde, disülfit
bağlarıyla birbirine bağlı iki alt birimden oluşmaktadır.
Protein Cnin sentezinden sorumlu gen kromozom 2nin
uzun kolunda bulunmaktadır. Protein Cnin aktif hale
dönüşümünü yalnızca trombin sağlamakta, bunun daha
etkili bir şekilde olması için trombinin endoteliyal
trombomoduline bağlanması gerekmektedir. Aktif protein
C (aPC), FVa ve FVIIIanın inaktivasyonuna neden
olmaktadır. Aktif protein Cnin bu inhibitör etkisi bir
başka K vitaminine bağlı olarak sentezlenen protein S
tarafından önemli bir miktarda artırılmaktadır.
Heterozigot protein C eksikliği otozomal dominant geçişli olup, sağlıklı toplumda 1/200-1/500 sıklığında bulunmaktadır.[35-36] İmmünolojik ve fonksiyonel yöntemlere göre iki tip heterozigot protein C eksikliği tanımlanmıştır.
a. Tip 1: Bu tip protein C eksikliği en sık görülen tiptir. İmmünolojik ve fonksiyonel yöntemlere göre hastaların serumlarındaki protein C konsantrasyonu normalin yarısı kadar ölçülmektedir. Bu eksiklik tipinin yarısından fazlasında genetik okuma sırasında yanlış okuma (missense) veya okumama (nonsense) olaylarından kaynaklanırken, diğerlerinde ise promoter bölgesindeki mutasyon, inframe delesyon, frameshift delesyon, frameshift insersiyon vs. sorumludur.
b. Tip 2: Bu tip eksiklikte serum protein C seviyesi normaldir fakat protein C fonksiyonel yönden aktif değildir.
Klinik tablo
a. Çocukluk çağı ve yetişkinlerde görülen heterozigot,
homozigot veya çift heterozigot mutasyona bağlı VTE.
b. Homozigot veya çift heterozigot yenidoğanlarda
ortaya çıkan purpura fulminans.
c. Heterozigot çocuk ve yetişkinlerde warfarinin
indüklediği deri nekrozu.
d. Protein C eksikliği olan kadınlarda ortaya çıkan
fetal kayıplar (spontan düşükler):
a. Çocukluk çağı ve yetişkinlerde görülen heterozigot, homozigot veya çift heterozigot mutasyona bağlı VTE: Protein C eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkan tromboemboli tanısı konan hastaların yaklaşık %2-5ini oluşturmaktadır.[37-39] İlk atak %70 olguda spontan olarak ve erken yaşta ortaya çıkmaktadır. Geriye kalan %30 olguda ise eşlik eden travma, gebelik, OKS kullanımı, cerrahi gibi bir risk faktörü bulunmaktadır. Protein C ile FV Leiden mutasyonuna bağlı tromboembolik olayların başlangıç yaşı benzerdir. Tromboemebolik olayların ortaya çıkış yaşı 45 olarak göze çarpmakta, ancak ailede trombofili öyküsü olanlarda ise ortalama yaşın 30 olduğu dikkati çekmektedir. Etkilenen bireylerin %60ında tekrarlayan VTE olayları, %40ında ise pulmoner tromboemboli belirtileri görülmektedir.[40] Genç yaşlarda bile hemorajik olmayan serebral inmeler görülebilmektedir.
b. Homozigot veya çift heterozigot yenidoğanlarda ortaya çıkan purpura fulminans: Genellikle yaşamın ilk gününde ortaya çıkmaktadır. Etkilenen bebeklerde ekimoz, venöz veya arteriyel tromboembolik olaylar görülmektedir. Dissemine intravasküler koagülasyonun laboratuvar kanıtları ve normalin %1inden daha düşük serum protein C seviyeleri görülmektedir. Purpura fulminans edinsel protein C eksikliği sonrasında da görülebilmektedir (örn. Meningokoksemi). Purpura fulminansın tedavisinde heparin ve antiplatelet ilaçlar etkin değildir. Konsantre protein C (Ceprotin- Baxter) veya TDP tedavide kullanılmaktadır. Tedavinin devamında tekrar deri nekrozu gelişmezse warfarin eklenebilir. Tekrar kanama ya da tromboembolik olay ortaya çıkarsa hastaya protein C verilmelidir. Yüksek miktarda protein C gerektiren ya da warfarin ihtiyacı olan hastalarda düşük molekül ağırlıklı heparin kronik tedavide kullanılabilir.
c. Heterozigot çocuk ve yetişkinlerde warfarinin indüklediği deri nekrozu: Genel olarak bu durum tedavinin ilk günlerinde görülür ve yüksek doz warfarin kullanılmasıyla ortaya çıkar. Ekstremiteler, meme, gövde veya penis etkilenen belli başlı yerlerdir. Protein C uygulanmadığı sürece eninde sonunda doku nekrozu ile sonuçlanmaktadır. Purpura fulminansla idantik bir tablodur. Bu tablo geçici süreli hiperkoagülabl bir durumdur. Ancak bu tablonun yalnızca 1/3ünden protein C eksikliği sorumludur ve bütün heterozigot bireylerde nadiren bu klinik tablo ortaya çıkmaktadır. Bu sendrom edinsel protein C eksikliği, heterozigot protein S eksikliği ve FV Leiden mutasyonunda da ortaya çıkabilmektedir. Tedavisinde hızlı ilerlemenin durdurulması ve komplikasyonların en aza indirilmesi için anında değerlendirme gerekmektedir. Warfarinin kesilmesi, vitamin K uygulanması ve terapötik dozda heparin infüzyonu başlanılması gerekmektedir. Bazen yeterli dozda heparin ile antikoagülasyona rağmen nekroz ilerlemeye devam edebilmektedir. Warfarinin indüklediği deri nekrozu öyküsü ve heterozigot protein C eksikliği olan hastalar başarılı bir şekilde tekrar oral antikoagülanlarla tedavi edilebilir. Bunun için TDP veya protein C konsantresi ilk önce replase edilmelidir, sonrasında düşük dozda warfarin başlanır ve giderek artan istenilen antikoagülan etki yakalanana kadar warfarin uygulanır.
d. Protein C eksikliği olan kadınlarda ortaya çıkan fetal kayıplar (düşükler): Gebeliklerde protein C eksikliği diğer trombofilik hastalıklarda olduğu gibi fetal kayıplara (spontan düşüklere) neden olmaktadır.[41]
Tanı yöntemleri
Protein C eksikliği tanısında her iki klinik tipi de kapsaması
için ilk önce fonksiyonel testler yapılmalıdır.[31,42]
Bu testlerde amaç plazmadaki protein Cyi APC haline
getirmek, sonra da APCnin antikoagülan aktivitesini
ölçmektir. İkinci basamakta ise immünolojik testlerde
plazmaya anti protein C eklenip kantitatif olarak protein
Cyi ölçme esasına dayanır. İmmünolojik testler
tip 2 protein C eksikliği olan kişilerde normal sonuç
verir.[43] Fonksiyonel testlerde protein C aktivitesi genellikle
%70-140 arasındadır. Heterozigotlarda protein C
aktivitesi %50den az, homozigotlarda ise %5den az
bulunmaktadır.[27,44]
EDİNSEL PROTEİN C EKSİKLİĞİ
Karaciğer hastalıkları, şiddetli enfeksiyonlar (meningokoksemi),
septik şok, DİK, ARDS, ameliyat sonrası
dönem, siklofosfamid, metotreksat, 5-florourasil ve
L-asparajinaz tedavisi edinsel protein C eksikliğinin
başta gelen nedenleridir.[45-47]
PROTEİN S EKSİKLİĞİ
Protein S, vitamin K bağımlı sentez edilen glikoproteindir,
karaciğer hücresi ve megakaryositler
tarafından sentez edilir. Hastalık otozomal dominant
geçiş göstermektedir. Plazmada iki formda bulunur;
%40-50 kadarı serbesttir ve geri kalanı ise C4b-Bpye
bağlıdır. Serbest olan protein S protein Cyi kofaktör
olarak aktive etmektedir. Protein Snin varlığında
aktive protein C, FVa ve FVIIIayı inaktive etmektedir.
Ayrıca protein S, protein Cnin fibrinolizis etkisini
artırmaktadır. Protein S direkt olarak protrombinin
FVa ve FXa ile etkileşimini inhibe etmektedir.
Protein S için 3. kromozom üzerinde iki homolog gen
bulunmaktadır. Bunlardan biri aktif olan PROS 1 geni
olup, 80 kb büyüklüğünde ve 15 ekson içermektedir.
İkinci gen ise PROS 2 geni olup, okunmaya kapalı
psödogendir. PROS 1in 5. ucu diğer K vitaminine
bağlı proteinlerin sorumlu genleri ile ciddi bir şekilde
benzeşmektedir.
Protein S eksikliği olan hastalarda tekrarlayan VTE atakları ortaya çıkmaktadır. Homozigot durumunda ciddi neonatal purpura fulminans gelişebilmektedir.
Total protein S için üç tip eksiklik bildirilmiştir;
a. Tip 1: Bu tipte total protein S antijenin yarıya yakını bulunmakta olup, serbest protein S antijen konsantrasyonu önemli miktarda azalmıştır ve protein S aktivitesi düşük bulunur.
b. Tip 2: Bu tipte total ve serbest protein S antijen seviyeleri normaldir ancak fonksiyonel aktivitesi düşüktür.
c. Tip 3: Tip 2a olarak da bilinmektedir. Total protein S antijeni normaldir ancak serbest protein S düşüktür. Fonksiyonel aktivite normal değerin %40 altındadır. Bu tip eksikliğe yaşlılık da neden olabilmektedir.
Klinik tablo
Heterozigot taşıyıcılarda da AT-III eksikliğine ve
protein C eksikliğine benzer şekilde VTE insidansı artmıştır.
Derin venlerde (aksiler, femoral, vb.), mezenterik
venlerde, serebral venlerde, yüzeyel venlerde tromboembolik
olaylar görülebilmekte ve pulmoner emboli de
ortaya çıkabilmektedir. Ayrıca warfarinin indüklediği
deri nekrozu da görülebilmektedir. Protein S eksikliği
bulunan arteriyel tromboemboli çok sayıda olgu bildirimi
bulunmakla birlikte büyük çalışmalarda arteriyel
tromboemboliyle ilgili kafa karıştırıcı sonuçlar bulunmaktadır.[48-50]
Tanı yöntemleri
Protein Snin laboratuvar tanı yöntemleri oldukça
zordur ve standardizasyonu bulunmamaktadır. Her üç tipinde de fonksiyonel bozukluk olduğundan taramada
fonksiyonel testlerin kullanılması önerilmekle birlikte
mevcut fonksiyonel testlerin özgüllüğünün düşük olması
ve APC direnci olan hastalarda yanlış sonuçların saptanmasından
dolayı fonksiyonel testlerin kullanılmasını
kısıtlamaktadır. Bunun yanında plazmada bağlı ve
serbest durumda bulunmasından ötürü, bağlayıcı protein
olan C4b-Bp proteininde akut faz reaktanı olarak
artıp azalabilmesi immünolojik testleri daha da komplike
hale getirmektedir.[27,28,43]
EDİNSEL PROTEİN S EKSİKLİĞİ
Dissemine intravasküler koagülasyon, akut tromboembolik
olaylar, HİV enfeksiyonu (hatırı sayılır şekilde
total ve serbest protein S seviyelerini düşürmektedir),
Nefrotik sendrom (total protein S seviyelerinde artış
ancak serbest fraksiyonda azalma görülmektedir), karaciğer
hastalıkları, L-asparajinaz tedavisi ve su çiçeği
hastalığının iyileşme safhasında edinsel protein S eksikliği
görülebilmektedir.[51-57]
HEPARİN KOFAKTÖR II EKSİKLİĞİ
Heparin kofaktör II, heparin bağımlı bir glikoproteindir
ve trombin inhibisyonuna neden olmaktadır.
Çok sayıda ailede kantitatif eksikliği tanımlanmıştır.
Otozomal dominant geçiş göstermektedir. Bu faktör
eksikliğinin tromboz için ne kadar önemli olduğu kesin
belli değildir. Üç yüz beş hastalık bir çalışmada iki
hastada bu proteinin eksikliği saptanmıştır ve bu hastaların
her ikisinde de diğer kalıtsal hemofili nedenleri
saptanmıştır.[58]
PLAZMİNOJEN EKSİKLİĞİ
Plazminojen eksikliği otozomal dominant geçiş göstermektedir.
İki tip plazminojen eksikliği vardır, bunlar;
Tip 1: Hipoplazminojenemi ya da aplazminojenemi şeklinde olup plazminojenin serum seviyelerindeki kantitatif eksik olduğu tiptir.
Tip 2: Plazminojen fonksiyonundaki bozukluğun olduğu alt tiptir.
Lizin konjuge plazminojen replasmanı önemli ölçüde klinik iyileşme sağlamaktadır. Çeşitli klinik gözlemlere rağmen plazminojen eksikliğinin tromboz oluşumundaki klinik önemi halen çok açık değildir. İki bin yüz otuz iki hastanın incelemeye alındığı bir İspanyol çalışmasında plazminojen eksikliği sıklığı %0.75 olarak bildirilmiştir.[37] Bu sıklığın genel nüfustaki asemptomatik ailesel plazminojen eksikliği sıklığından (%0.29) anlamlı şekilde farklı olmadığı görülmüştür.[59]
DİSFİBRİNOJENEMİLER
Fibrinojenin yapısındaki değişikliklere bağlı olarak
ortaya çıkan fibrinojenden fibrin oluşumundaki
bozukluklara disfibrinojenemi denir. Yaklaşık olarak
300e yakın anormal fibrinojen tanımlanmıştır.[60,61]
En sık görülen yapısal defektler fibrinopeptitler ve
onların yarılma alanlarında saptanmaktadır. Bu tarz
mutasyonların yarısına yakını sessiz olup, semptomatik
olan hastalarda ise eşit oranda kanama ve tromboz
görülmektedir.
FAKTÖR XII EKSİKLİĞİ
Şiddetli FXII eksikliği (FXII aktvitesi <%1) otozomal
resesif geçiş göstermektedir ve hastalarda uzamış
aPTZ süresi saptanmaktadır. Aktif parsiyel tromboplastin
zamanındaki bu uzamaya rağmen, hastalarda kanama
diatezi görülmemektedir. Bu hastalarda tam tersine
VTE ve miyokard infarktüsleri ortaya çıkmaktadır.
Faktör XII eksikliğinin neden olduğu tromboz sıklığı
tam olarak belli olmamakla birlikte yaklaşık %8 olarak
bildirilmiştir.[62]
FAKTÖR VIII KOAGÜLASYON
AKTİVİTESİNDE ARTIŞ
Faktör VIIIin koagülasyon aktivitesindeki artış
yeni bir trombotik risk faktörleri arasında kabul edilmektedir.[63-67] Toplum bazlı çalışmaların birinde FVIII
seviyesi %150den yüksek olanlarda, FVIII seviyesi
normal olanlara göre 4.8 kat kadar VTE gelişme riski
artmış olarak bildirilmiştir.[63] Oral kontraseptif kullanan
kadınlarda bu risk daha da yüksektir[68] Faktör VIII
aktivitesindeki artış siyah ırkta tromboz için güçlü bir
risk faktörüdür. Artmış FVIII aktivitesinde tekrarlayan
VTE atakları görülebilmektedir.[65,69,70]
DOĞUŞTAN VENÖZ ANOMALİLER
1. Paget-Schroetter sendromu: Üst ekstremitede
spontan gelişen VTE ile karakterizedir. Altta yatan
neden torasik çıkımdaki sinir kompresyonuna bağlıdır.
Buradaki doğuştan anomaliler venin ilk kosta ile hipertofik
skalen ya da subklavius kas tendonlarının arasında
sıkışması ile ortaya çıkar. Ayrıca bu sendroma klavikula
ile servikal kosta arasındaki veblerde neden olabileceği
bildirilmiştir.
2. May-Thurner sendromu: Sol kommon iliyak venin, sağ kommon iliyak arter ile alttaki vertebranın gövdesi arasında sıkışması ile oluşan ve nadiren sol kommon iliyak vende tromboza neden olan veya kronik venöz yetmezliğe yol açan duruma May-Thurner sendromu denilmektedir. Daha çok 20-50 yaşlar arasındaki kadınlarda görülmektedir. Antikoagülan tedaviye kötü yanıt verebilmektedir. Bu yüzden diğer tedavi seçenekleri düşünülmelidir.[71-74]
3. İnferior vena kava anomalileri: İnferior vena kavanın doğuştan malformasyonları; inferior vena kavanın tamamen yokluğu, az gelişmesi ya da malformasyonları şeklindedir ve bu anomaliler VTEye yol açabilmektedir.[75-78] Venöz tromboemboli daha çok gençlerde ortaya çıkmaktadır ve klinik tablo herediter trombofililere benzer. Venöz tromboemboli atakları iki taraflı ve tekrarlayan nitelikte olabilir.
1) Perry DJ. Antithrombin and its inherited deficiencies. Blood
Rev 1994;8:37-55.
2) Bayston T, Lane D. Antithrombin mutation database.
Available from: http://www1.imperial.ac.uk/medicine/about/
divisions/is/haemo/coag/antithrombin/ Access date; June 5,
2007.
3) Meade TW, Dyer S, Howarth DJ, Imeson JD, Stirling Y.
Antithrombin III and procoagulant activity: sex differences
and effects of the menopause. Br J Haematol 1990;
74:77-81.
4) Tait RC, Walker ID, Perry DJ, Carrell RW, Islam SIA,
McCall F, et al. Prevalence of antithrombin III deficiency
subtypes in 4000 healthy blood donors. Thromb Haemost
1992;65:839.
5) Tait RC, Walker ID, Perry DJ, Islam SI, Daly ME, McCall
F, et al. Prevalence of antithrombin deficiency in the healthy
population. Br J Haematol 1994;87:106-12.
6) Finazzi G, Caccia R, Barbui T. Different prevalence of
thromboembolism in the subtypes of congenital antithrombin
III deficiency: review of 404 cases. Thromb Haemost 1987;
58:1094.
7) Thaler, E, Lechner, K. Antithrombin III deficiency and
thromboembolism. In: Prentice CRM, editor. Clinics in
haematology. Vol. 10, London: W. B. Saunders; 1981. p.
369-90.
8) Walker ID. Congenital thrombophilia. Baillieres Clin Obstet
Gynaecol 1997;11:431-45.
9) Bick RL, Kaplan H. Syndromes of thrombosis and hypercoagulability.
Congenital and acquired causes of thrombosis.
Med Clin North Am 1998;82:409-58.
10) Hultin MB. Antithrombin III Assays. In: Beutler E, Lichtman
MA, Coller BS, Kipps TS, editors. Williams hematology. 5th
ed. New York: McGraw Hill Inc; 1995. p. 101-9.
11) Damus PS, Wallace GA. Immunologic measurement of antithrombin
III-heparin cofactor and alpha2 macroglobulin in
disseminated intravascular coagulation and hepatic failure
coagulopathy. Thromb Res 1975;6:27-38.
12) Mammen EF. Antithrombin: its physiological importance
and role in DIC. Semin Thromb Hemost 1998;24:19-25.
13) Panicucci F, Sagripanti A, Conte B, Pinori E, Vispi M,
Lecchini L. Antithrombin III, heparin cofactor and antifactor
Xa in relation to age, sex and pathological condition.
Haemostasis 1980;9:297-302.
14) Weenink GH, Kahlé LH, Lamping RJ, ten Cate JW, Treffers
PE. Antithrombin III in oral contraceptive users and during
normotensive pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1984;
63:57-61.
15) Weenink GH, Treffers PE, Vijn P, Smorenberg-Schoorl ME,
Ten Cate JW. Antithrombin III levels in preeclampsia correlate
with maternal and fetal morbidity. Am J Obstet Gynecol
1984;148:1092-7.
16) Raya-Sánchez JM, González-Reimers E, Rodríguez-Martín
JM, Santolaria-Fernández F, Molina-Pérez M, Rodríguez-
Moreno F, et al. Coagulation inhibitors in alcoholic liver
cirrhosis. Alcohol 1998;15:19-23.
17) Segal H, Cottam S, Potter D, Hunt BJ. Coagulation and
fibrinolysis in primary biliary cirrhosis compared with other
liver disease and during orthotopic liver transplantation.
Hepatology 1997;25:683-8.
18) Pirisi M, Fabris C, Ceriello A, Soardo G, Giacomello R,
Toniutto P, et al. Deficient antithrombin III activity and
enhanced fibrinolysis in patients with liver disease: evidence
against a cause-effect relationship. Acta Gastroenterol Belg
1995;58:230-7.
19) Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of
recurrent venous thromboembolism in patients with common
thrombophilia: a systematic review. Arch Intern Med 2006;
166:729-36.
20) Vink R, Kraaijenhagen RA, Levi M, Büller HR. Individualized
duration of oral anticoagulant therapy for deep vein thrombosis
based on a decision model. J Thromb Haemost 2003;
1:2523-30.
21) Marchetti M, Pistorio A, Barosi G. Extended anticoagulation
for prevention of recurrent venous thromboembolism in carriers
of factor V Leiden-cost-effectiveness analysis. Thromb
Haemost 2000;84:752-7.
22) Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, Margaglione M,
De Stefano V, Cumming T, et al. Combined effect of factor
V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous
thromboembolism-pooled analysis of 8 case-control studies
including 2310 cases and 3204 controls. Study Group
for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb
Haemost 2001;86:809-16.
23) Lalouschek W, Schillinger M, Hsieh K, Endler G, Tentschert
S, Lang W, et al. Matched case-control study on factor V
Leiden and the prothrombin G20210A mutation in patients
with ischemic stroke/transient ischemic attack up to the age
of 60 years. Stroke 2005;36:1405-9.
24) Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, Beverly RK,
Psaty BM, Longstreth WT Jr, et al. Factor V Leiden (resistance
to activated protein C) increases the risk of myocardial
infarction in young women. Blood 1997;89:2817-21.
25) Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Kofoed S, Jensen
G, Nordestgaard BG. Factor V Leiden: The Copenhagen City
Heart Study and 2 meta-analyses. Blood 2002;100:3-10.
26) Lindahl TL, Lundahl TH, Nilsson L, Andersson CA. APCresistance
is a risk factor for postoperative thromboembolism
in elective replacement of the hip or knee-a prospective
study. Thromb Haemost 1999;81:18-21.
27) De Stefano V, Finazzi G, Mannucci PM. Inherited thrombophilia:
pathogenesis, clinical syndromes, and management.
Blood 1996;87:3531-44.
28) Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov
NP, Boulyjenkov V, et al. Inherited thrombophilia: Part 2.
Thromb Haemost 1996;76:824-34.
29) Simioni P, Prandoni P, Lensing AW, Manfrin D, Tormene D,
Gavasso S, et al. Risk for subsequent venous thromboembolic
complications in carriers of the prothrombin or the factor V
gene mutation with a first episode of deep-vein thrombosis.
Blood 2000;96:3329-33.
30) Lindmarker P, Schulman S, Sten-Linder M, Wiman B,
Egberg N, Johnsson H. The risk of recurrent venous thromboembolism
in carriers and non-carriers of the G1691A
allele in the coagulation factor V gene and the G20210A
allele in the prothrombin gene. DURAC Trial Study
Group. Duration of Anticoagulation. Thromb Haemost
1999;81:684-9.
31) Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease.
Lancet 1999;353:1167-73.
32) Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common
genetic variation in the 3-untranslated region of the
prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin
levels and an increase in venous thrombosis. Blood
1996;88:3698-703.
33) Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis.
N Engl J Med 1998;338:1042-50.
34) DAngelo A, Selhub J. Homocysteine and thrombotic disease.
Blood 1997;90:1-11.
35) Miletich J, Sherman L, Broze G Jr. Absence of thrombosis
in subjects with heterozygous protein C deficiency. N Engl J
Med 1987;317:991-6.
36) Tait RC, Walker ID, Reitsma PH, Islam SI, McCall F, Poort
SR, et al. Prevalence of protein C deficiency in the healthy
population. Thromb Haemost 1995;73:87-93.
37) Mateo J, Oliver A, Borrell M, Sala N, Fontcuberta J. Laboratory
evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive
unselected patients with venous thromboembolism-results of
the Spanish Multicentric Study on Thrombophilia (EMETStudy).
Thromb Haemost 1997;77:444-51.
38) Gladson CL, Scharrer I, Hach V, Beck KH, Griffin JH.
The frequency of type I heterozygous protein S and protein
C deficiency in 141 unrelated young patients with venous
thrombosis. Thromb Haemost 1988;59:18-22.
39) Heijboer H, Brandjes DP, Büller HR, Sturk A, ten Cate JW.
Deficiencies of coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins
in outpatients with deep-vein thrombosis. N Engl J Med
1990;323:1512-6.
40) Broekmans AW, Bertina RM. Protein C. In: Poller L, editor.
Recent advances in blood coagulation. Vol. 4 New York:
Churchill Livingstone; 1985,. p. 117-30.
41) Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, Briët E, Berntorp E,
Conard J, et al. Increased fetal loss in women with heritable
thrombophilia. Lancet 1996;348:913-6.
42) Makris M, Rosendaal FR, Preston FE. Familial thrombophilia:
genetic risk factors and management. J Intern Med
Suppl 1997;740:9-15.
43) Comp PC. Protein C and protein S. In: Beutler E, Lichtman
MA, Coller BS, Kipps TJ, editors. Williams hematology. 5th
ed. New York: McGraw Hill; 1995. p. 99-105.
44) Bauer KA. The hypercoagulable state. In: Beutler E, Lichtman
MA, Coller BS, Kipps TJ, editors. Williams hematology. 5th
ed. New York: McGraw-Hill; 1995. p. 1531-50.
Smith OP, White B, Vaughan D, Rafferty M, Claffey L,
Lyons B, et al. Use of protein-C concentrate, heparin, and
haemodiafiltration in meningococcus-induced purpura fulminans.
Lancet 1997;350:1590-3.
46) Fourrier F, Lestavel P, Chopin C, Marey A, Goudemand J,
Rime A, et al. Meningococcemia and purpura fulminans in
adults: acute deficiencies of proteins C and S and early treatment
with antithrombin III concentrates. Intensive Care Med
1990;16:121-4.
47) Gerson WT, Dickerman JD, Bovill EG, Golden E. Severe
acquired protein C deficiency in purpura fulminans associated
with disseminated intravascular coagulation: treatment
with protein C concentrate. Pediatrics 1993;91:418-22.
48) Allaart CF, Aronson DC, Ruys T, Rosendaal FR, van Bockel
JH, Bertina RM, et al. Hereditary protein S deficiency
in young adults with arterial occlusive disease. Thromb
Haemost 1990;64:206-10.
49) Douay X, Lucas C, Caron C, Goudemand J, Leys D.
Antithrombin, protein C and protein S levels in 127 consecutive
young adults with ischemic stroke. Acta Neurol Scand
1998;98:124-7.
50) Munts AG, van Genderen PJ, Dippel DW, van Kooten F,
Koudstaal PJ. Coagulation disorders in young adults with
acute cerebral ischaemia. J Neurol 1998;245:21-5.
51) Heeb MJ, Mosher D, Griffin JH. Activation and complexation
of protein C and cleavage and decrease of protein S
in plasma of patients with intravascular coagulation. Blood
1989;73:455-61.
52) DAngelo A, Vigano-DAngelo S, Esmon CT, Comp PC.
Acquired deficiencies of protein S. Protein S activity during
oral anticoagulation, in liver disease, and in disseminated
intravascular coagulation. J Clin Invest 1988;81:1445-54.
53) Stahl CP, Wideman CS, Spira TJ, Haff EC, Hixon GJ, Evatt
BL. Protein S deficiency in men with long-term human
immunodeficiency virus infection. Blood 1993;81:1801-7.
54) Vigano-DAngelo S, DAngelo A, Kaufman CE Jr, Sholer
C, Esmon CT, Comp PC. Protein S deficiency occurs in the
nephrotic syndrome. Ann Intern Med 1987;107:42-7.
55) Gouault-Heilmann M, Gadelha-Parente T, Levent M, Intrator
L, Rostoker G, Lagrue G. Total and free protein S in nephrotic
syndrome. Thromb Res 1988;49:37-42.
56) Pui CH, Chesney CM, Bergum PW, Jackson CW, Rapaport
SI. Lack of pathogenetic role of proteins C and S in thrombosis
associated with asparaginase-prednisone-vincristine
therapy for leukaemia. Br J Haematol 1986;64:283-90.
57) DAngelo A, Della Valle P, Crippa L, Pattarini E, Grimaldi
LM, Viganò DAngelo S. Brief report: autoimmune protein S
deficiency in a boy with severe thromboembolic disease. N
Engl J Med 1993;328:1753-7.
58) Bernardi F, Legnani C, Micheletti F, Lunghi B, Ferraresi
P, Palareti G, et al. A heparin cofactor II mutation (HCII
Rimini) combined with factor V Leiden or type I protein C
deficiency in two unrelated thrombophilic subjects. Thromb
Haemost 1996;76:505-9.
59) Tait RC, Walker ID, Conkie JA, Islam SI, McCall F. Isolated
familial plasminogen deficiency may not be a risk factor for
thrombosis. Thromb Haemost 1996;76:1004-8.
60) Martinez J. Congenital dysfibrinogenemia. Curr Opin
Hematol 1997;4:357-65.
61) Schorer AE, Singh J, Basara ML. Dysfibrinogenemia: a case
with thrombosis (fibrinogen Richfield) and an overview of
the clinical and laboratory spectrum. Am J Hematol 1995;
50:200-8.
62) Goodnough LT, Saito H, Ratnoff OD. Thrombosis or myocardial
infarction in congenital clotting factor abnormalities
and chronic thrombocytopenias: a report of 21 patients and a
review of 50 previously reported cases. Medicine (Baltimore)
1983;62:248-55.
63) Koster T, Blann AD, Briët E, Vandenbroucke JP, Rosendaal
FR. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand
factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;
345:152-5.
64) ODonnell J, Tuddenham EG, Manning R, Kemball-Cook
G, Johnson D, Laffan M. High prevalence of elevated
factor VIII levels in patients referred for thrombophilia
screening: role of increased synthesis and relationship
to the acute phase reaction. Thromb Haemost 1997;
77:825-8.
65) Kraaijenhagen RA, int Anker PS, Koopman MM, Reitsma
PH, Prins MH, van den Ende A, et al. High plasma concentration
of factor VIIIc is a major risk factor for venous
thromboembolism. Thromb Haemost 2000;83:5-9.
66) Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, Heckbert SR, Tracy
RP, Aleksic N, et al. Coagulation factors, inflammation
markers, and venous thromboembolism: the longitudinal
investigation of thromboembolism etiology (LITE). Am J
Med 2002;113:636-42.
67) Bombeli T, de Conno E, Jutzi M, Fehr J. In patients
symptomatic for deep-vein thrombosis factor VIII elevation
is found twice as frequent as in patients symptomatic
for pulmonary embolism. Thromb Haemost 2003;89:
198-200.
68) Bloemenkamp KW, Helmerhorst FM, Rosendaal FR,
Vandenbroucke JP. Venous thrombosis, oral contraceptives
and high factor VIII levels. Thromb Haemost 1999;
82:1024-7.
69) Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M,
Schneider B, et al. High plasma levels of factor VIII and the
risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med
2000;343:457-62.
70) Cristina L, Benilde C, Michela C, Mirella F, Giuliana G,
Gualtiero P. High plasma levels of factor VIII and risk of
recurrence of venous thromboembolism. Br J Haematol
2004;124:504-10.
71) OSullivan GJ, Semba CP, Bittner CA, Kee ST, Razavi
MK, Sze DY, et al. Endovascular management of iliac vein
compression (May-Thurner) syndrome. J Vasc Interv Radiol
2000;11:823-36.
72) Patel NH, Stookey KR, Ketcham DB, Cragg AH. Endovascular
management of acute extensive iliofemoral deep venous
thrombosis caused by May-Thurner syndrome. J Vasc Interv
Radiol 2000;11:1297-302.
73) Sharaf M. Recurrent left-leg venous thrombosis in a woman
despite a therapeutic international normalized ratio. CMAJ
2005;173:1032.
74) Lamont JP, Pearl GJ, Patetsios P, Warner MT, Gable DR,
Garrett W, et al. Prospective evaluation of endoluminal
venous stents in the treatment of the May-Thurner syndrome.
Ann Vasc Surg 2002;16:61-4.
75) Chee YL, Culligan DJ, Watson HG. Inferior vena cava malformation
as a risk factor for deep venous thrombosis in the
young. Br J Haematol 2001;114:878-80.
76) Ruggeri M, Tosetto A, Castaman G, Rodeghiero F. Congenital
absence of the inferior vena cava: a rare risk factor for idiopathic
deep-vein thrombosis. Lancet 2001;357:441.