Discussion
Vasküler girişimlerin bütün formları damar duvarında injüriye neden olur. Arteriyel rekonstrüksiyonlarda başarıyı engelleyen en önemli sorun, erken ve geç dönemde ortaya çıkan akut trombotik tıkanma veya restenozdur [
1,
2]. Yara iyileşmesi üzerinde yapılan deneysel ve klinik çalışmalardan elde edilen verilere göre luminal daralma, büyük oranda düz kas hücre proliferasyonuna ve intimada konnektif doku birikimine bağlı olarak oluşmaktadır [
1,
4]. Balon anjiyoplasti sonrası koroner arterlerin %30unda 6 ay içinde [
18], greft olarak ven kullanıldığında periferik arteriyel bypasslarda olguların %10unda 6-24 ay içinde [
10] ve koroner bypasslarda %52-75inde 10 yıl içinde [
1], endarterektomiden sonra ise olguların %10-20sinde [
6] yetersizlik gözlenmektedir.
Dzaunun [
13] vasküler duvarda lokal RASnin varlığını bildirmesinden sonra, A-II regülasyonunun intimal hiperplazi üzerindeki rolü araştırma konusu olmuştur. İnjüriye uğratılmış rat arterlerinde, A-IInin vasküler düz kas hücre proliferasyonunu belirgin bir şekilde artırdığı ve intimal hiperplazi gelişiminde önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir [
14]. Anjiotensin IInin intimal hiperplazi ve ateroskleroz gelişiminde etkili olabilecek makrofaj derived growth faktör, fibroblast derived growth faktör ve platelet derived growth faktör gibi çeşitli büyüme faktörlerini uyardığı, ayrıca monositler, T lenfositleri ve nötrofiller için kemotaktik olduğu bildirilmiştir [
13,
19].
ACE inhibitörlerinin medial düz kas hücreleri üzerinde antiproliferatif ve ayrıca intimaya olan düz kas hücre migrasyonunu engelleyici etkileri olduğu, intimal ekstrasellüler matriks birikiminini geciktirici etkisi olduğu belirtilmektedir [
4,
13,
20]. Bu amaçla hayvan modellerinde benazepril [21], quinapril [22], silazapril [
23], ramipril [
24] gibi birçok ACE inhibitörünün neointima oluşumu üzerindeki etkileri incelenmiştir. Çalışmamızda yeni bir ACE inhibitörü türevi olan perindopril kullanımı ile A-IInin inhibe edilmesinin neointimal hiperplazi üzerindeki etkisi tavşan iliak arter modeli kullanılarak araştırıldı.
Vasküler duvarın yapısal ve fonksiyonel özelliklerinin sürdürülmesinde düz kas hücreleri ve endotelyal hücrelerin bütünlüğü kritik bir rol oynamaktadır. Balon kateterizasyonu ile oluşturulan arteriyel injüri, müsküler arterlerin intimasında platelet adezyonunu ve progresif düz kas hücre proliferasyonunu uyarmaktadır [
4,
25]. Vasküler yüzey deendotelize edildiğinde bir dizi olay birbirini takip eder. Deendotelize edilmiş bölgeler derhal platelet kümesi ile kaplanır. Plateletler, daha sonraki günler içinde damar lümenine doğru ilerleyen rejenere endotelyum ile yer değiştirir. Aynı zamanda media içinde yer alan düz kas hücreleri prolifere olmaya başlar. Bu hücreler intimaya doğru göç eder ve bir yandan proliferasyona devam ederken, aynı zamanda büyük miktarlarda da ekstrasellüler matriks sentezleyip sekrete ederler [
1,
3,
4].
More ve arkadaşları [
16] yaptıkları bir çalışmada, tavşanlarda balon injürisinden 3 gün sonra reendotelizasyonun başladığını ve 14. günde bu sürecin tamamlanarak eksantrik intimal kalınlaşma oluştuğunu rapor etmişlerdir. Ekstrasellüler matriks birikimine bağlı olarak 1. ayda intimal kalınlaşmanın maksimum seviyeye ulaştığı ve 3 ay içinde azalma olduğu tespit edilmiştir.
Vasküler injüri sonrası intimal hiperplazi gelişiminin derecesinde zaman önemli bir faktördür [
16]. Bundan dolayı çalışmamızda tüm deneklerde bu süre 14 gün olarak tutulmuştur. Çalışmamızda kontrol grubu tavşanlarda balon kateter injürisinden 2 hafta sonra intimal kalınlaşmanın ortalama 0.367 ± 0.035 mm2 (normal değer < 0.01 mm2) olduğunu saptadık. Bu oran, daha önce aynı tavşan iliak arter injüri modeli ve aynı zaman periyodu kullanılarak, More ve arkadaşları [
16] tarafından yapılan bir çalışmada 0.293 ± 0.134 mm2, Liu ve arkadaşları [
26] tarafından yapılan çalışmada ise 0.113 ± 0.020 mm2 olarak bildirilmiştir. Kontrol grubundaki intimal kalınlaşmanın daha fazla olmasının nedeni, bahsedilen çalışmalarda balon anjiyoplasti kateteri yerine Fogarty kateteri kullanılması ve balon şişirme basınçlarının elle ayarlanmasıdır. Bu nedenle vasküler duvardaki injürinin daha az oluştuğunu düşünüyoruz. Bu bulgumuz bazı klinik ve deneysel çalışmalarda vasküler yüksek balon şişirme basınçlarının restenozu artırdığı görüşünü teyit eder niteliktedir [
27,
28]. Çalışmamıza benzer tavşan modeli, balon kateteri ve şişirme basınçları kullanılan Li ve arkadaşlarının [21] yaptıkları bir çalışmada intimal kalınlaşma oranı injüriden 4 hafta sonra 1.19 ± 0.21 mm2 olarak rapor edilmektedir. Bu çalışmada intimal kalınlaşma miktarının kontrol grubuna oranla daha fazla olmasının nedenini, injüriden sonra geçen zamanın daha fazla olmasına bağlıyoruz.
Bir ACE inhibitörü olan perindopril, plazmada anjiyotensin Ii A-IIye çeviren ACEi kompetitif bir şekilde inhibe ederek, A-II oluşumunu engeller. Ayrıca ACE bradikininin inaktive edilmesinden sorumlu enzim olduğundan, perindoprilin verilmesi ile bradikininin yıkımı engellenmektedir [
29]. Janiak ve arkadaşları [
20], tavşanlar üzerinde yaptıkları hemodinamik çalışmalarda, A-II pressör cevabı ile ölçülen RAS üzerindeki etkilerini oral olarak verilen 2 mg/kg/gün dozundaki perindopril ile sağladığını belirtmektedir. Bu nedenle, çalışmamızda tavşanlarda RAS üzerinde etki sağlayabilecek 2 mg/kg/gün dozunda perindopril verilmesi uygun görülmüştür.
Çalışmamızda, perindoprilin 21 günlük tedavi süresinin sonunda, başlangıç değerlerine göre ortalama arteriyel basınç değerlerini, istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşürdüğü gözlemlendi (p < 0.005). İntimal hiperplazi gelişimi üzerinde kan basıncının ve kalp hızının etkili olabileceği çeşitli çalışmalarda belirtilmektedir [
30,
32]. Hipertansif ratlarda yapılan bir çalışmada, A-II üretiminin kaptopril ile blokajının, kan basıncında eşit oranlarda azalma sağlayan hidralazin veya propranalol tedavisine oranla, düz kas hücre hipertrofisinde çok daha büyük oranda azalma sağladığı rapor edilmektedir [
32].
Çalışmamızda injüriden 7 gün önce ve bunu takiben 14 gün süre ile 2 mg/kg/gün perindopril ile ACE inhibisyonu yapılan tavşanlarda balon kateter injürisi ile indüklenen neointimal hiperplazi, hiç ilaç verilmeyen kontrol grubuna göre önemli oranda (%59) azaldı. Diğer ACE inhibitörleri ile kıyaslandığında perindoprilin, neointima proliferasyonunun baskılanmasında benzer aktiviteyi çok daha yüksek dozlarda gösteren silazapril ve kaptoprile göre (sırası ile 10 ila 100 mg/kg/gün) çok daha potent olduğu görülmektedir [
23].
Bir ACE inhibitörü olan silazaprilin rat karotis arterinde, balon kateter injürisinden sonra neointima oluşumunu azalttığı, medial düz kas hücreleri üzerinde antiproliferatif etkileri olduğu, ayrıca intimaya olan düz kas hücre migrasyonunu engellediği, fakat intimal ekstrasellüler matriks birikimini geciktirici etkisi olduğu rapor edilmektedir [
33]. Bu nedenle neointimal hiperplazi gelişiminde ACE inhibitörlerinin temel etkisinin, medial düz kas hücre proliferasyonunda ve migrasyonunda azalma sağlaması yolu ile olduğu düşünülmektedir [
4,
33]. Bizim bulgularımızda bu gözlemleri doğrulamaktadır.
Düşük doz silazapril kullanılarak yapılan MERCATOR klinik restenoz araştırmasında, bir ACE inhibitorü olan silazaprilin restenozu engellemediği gösterilmiştir [
34]. Bununla birlikte MERCATOR çalışmasının protokol dizaynı, deneysel çalışmalardan oldukça farklıdır. MERCATOR çalışmasında hastalara verilen ACE inhibitör dozu, deneylerde kullanılan efektif dozun %10u kadardır. Ayrıca ilaç kullanımına deneysel çalışmalardan farklı olarak 7 gün önce başlanılmayıp, PTCAdan hemen sonra başlanmıştır.
Sonuç olarak, perindoprilin uzun süreli kullanımının vasküler rekonstrüktif girişimlerden sonra restenoz gelişiminin engellenmesinde, tek başına olmasa da, diğer yöntemlerle kombine edilebilecek yararlı bir farmakolojik ajan olabileceği ve bu konuda klinik olarak ileri çalışmalara gereksinim olduğu düşüncesindeyiz.
